Verbesserung der Brigatinib-Eigenschaften bei ALK-positiven NSCLC-Patienten durch tiefgreifende Phänotypisierung

Einschlusskriterien:

1. Vollständig informierte schriftliche Zustimmung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (EU-Datenschutzrichtlinie) des Patienten
2. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre HINWEIS: Es liegen keine Daten vor, die auf eine besondere Geschlechterverteilung hinweisen. Daher werden die Patienten geschlechtsunabhängig in die Studie aufgenommen.
3. Histologisch bestätigt lokal fortgeschritten (Stadium III) und nicht für eine kurative Behandlung geeignet, d.h. R0-Operation oder definitive Chemo-/Bestrahlung oder Metastasierung (Stadium IV) ALK+ NSCLC HINWEIS: Dokumentation der ALK-Umlagerung durch ein positives Ergebnis eines in Deutschland zugelassenen ALK-Tests [d. h. Positivität für mindestens eines der drei: Immunhistochemie (IHC), NGS, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)] muss zu Studienbeginn vorliegen. Eine Behandlung kann bereits auf Basis eines lokalen ALK+-Testergebnisses begonnen werden, aber anschließende zentrale Testung der Baseline-Biopsie zur molekularen Profilerstellung, inkl. Bestimmung der ALK-Variante und des TP53-Status, sollte für alle Patienten ermöglicht werden.
4. Keine vorherige Therapie bei metastasiertem ALK-positivem NSCLC, einschließlich einer Therapie mit ALK-Inhibitoren. Allerdings sind 1 oder 2 Zyklen Chemotherapie sowie zerebrale Bestrahlung vor dem Einschluss in die Studie erlaubt.
5. Mindestens 1 messbare (d. h. Ziel-) Läsion gemäß RECIST v1.1
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Eine angemessene Organfunktion haben, bestimmt durch:

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN) (< 3 x ULN bei Gilbert-Krankheit)
   • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥30 ml/Minute/1,73 m2 (berechnet durch Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) oder eine andere validierte Formel, siehe Anhang 13.4)
   • Alaninaminotransferase/Aspartataminotransferase ≤2,5x ULN HINWEIS: ≤5x ULN ist akzeptabel, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
   • Serumlipase ≤1,5x ULN
   • Thrombozytenzahl ≥75x 109/l
   • Hämoglobin ≥9 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
8. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuchs- und Studienverfahren einzuhalten
9. Patient bereit, am Begleitforschungsprogramm teilzunehmen
10. Die Entnahme der aktuellen Biopsie während des Screenings muss möglich sein. HINWEIS: Für jeden Patienten muss ein formalinfixierter, paraffineingebetteter (FFPE) Tumorgewebeblock für die Biomarkerbewertung verfügbar sein. Exzisions-, Inzisions- oder Kernnadelbiopsien sind geeignet, während Feinnadelaspirationen unzureichend sind.
11. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen dürfen nicht stillen.

12. Patientinnen, die:

    • sind seit mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch postmenopausal, ODER
    • sind chirurgisch steril, ODER
    • wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame nicht-hormonelle Empfängnisverhütung zu praktizieren, oder stimmen Sie zu, vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten.

Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

• zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren
• verpflichten sich, auf heterosexuellen Verkehr vollständig zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer pulmonalen interstitiellen Erkrankung, arzneimittelbedingten Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis zu Studienbeginn

2. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als mit Antihypertonika behandelte Hypertonie UND Blutdruck ≥ 160 mmHg (systolisch) oder ≥ 100 mmHg (diastolisch) bei wiederholten Messungen. Ein unbehandelter erhöhter Blutdruck ist kein Ausschlusskriterium und sollte einer angemessenen blutdrucksenkenden Anpassung unterzogen werden.

   *Bitte beachten Sie: Im Falle einer Behandlung sollten mindestens 3 Antihypertensiva mit der Absicht verwendet worden sein, die hypertensive Erkrankung zu kontrollieren

3. Systemische Behandlung mit starken Cytochrom P-450 (CYP) 3A-Inhibitoren, starken CYP3A-Induktoren oder mäßigen CYP3A-Induktoren oder Behandlung mit systemischen Prüfmitteln gegen Krebs, Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer stereotaktische Radiochirurgie oder stereotaktische Strahlentherapie) innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung
4. Behandlung mit antineoplastischen monoklonalen Antikörpern innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung
5. Größere Operation innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung. Kleinere chirurgische Eingriffe wie Katheterplatzierungen oder minimal-invasive Biopsien sind erlaubt.
6. Aktuelle Kompression des Rückenmarks (symptomatisch oder asymptomatisch), wie durch Röntgenbildgebung festgestellt. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung ohne Nabelschnurkompression sind erlaubt.

7. Signifikante oder unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung, definiert wie folgt:

   • Wenn in den letzten 6 Monaten ein akuter Myokardinfarkt aufgetreten ist, muss die erfolgreiche Reperfusion dokumentiert und der Patient beschwerdefrei sein
   • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (d. h. deutliche Aktivitätseinschränkung aufgrund von Symptomen, auch bei weniger als normaler Aktivität, z. zu Fuß kurze Strecken (20-100 m). Bequem nur in Ruhe) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
   • Jede Vorgeschichte von klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmie, definiert als ventrikuläre Tachykardie (VT), Kammerflimmern (VF) oder Herzstillstand
8. Zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
9. Malabsorptionssyndrom oder andere gastrointestinale Erkrankungen oder Zustände, die die orale Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten
10. Aktive schwere oder unkontrollierte chronische Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Notwendigkeit einer intravenösen Antibiotikagabe für länger als 2 Wochen
11. Geschichte der HIV-Infektion. Bei fehlender Anamnese ist kein Test erforderlich.
12. Chronische Hepatitis B (Oberflächenantigen-positiv) oder chronisch aktive Hepatitis C-Infektion. Bei fehlender Anamnese ist kein Test erforderlich.
13. Jede ernsthafte Erkrankung oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise die Patientensicherheit gefährden oder den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte
14. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Brigatinib oder andere TKI oder deren Hilfsstoffe
15. Lebensbedrohliche Erkrankung ohne Bezug zu Krebs
16. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Takeda-Mitarbeiter als auch für Mitarbeiter des Sponsors und des Studienzentrums)
17. Patient, der möglicherweise vom Sponsor, Zentrum oder Prüfarzt abhängig ist
18. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung [nach dem Arzneimittelgesetz (AMG)] inhaftiert oder zwangsweise eingewiesen wurde
19. Patientinnen und Patienten, die nicht einwilligungsfähig sind, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Sachlage keine vernünftige Absicht bilden können [nach nationalem AMG]
20. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit
21. Frauen, die schwanger sind oder stillen

22. Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen (parenchymal oder leptomeningeal) beim Screening oder einer asymptomatischen Erkrankung, die innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung eine steigende Dosis von Kortikosteroiden zur Symptomkontrolle benötigen.

    HINWEIS: Wenn ein Patient aufgrund von ZNS-Metastasen sich verschlechternde neurologische Symptome oder Anzeichen aufweist, muss der Patient die lokale Therapie abschließen und für 7 Tage vor der Randomisierung neurologisch stabil sein (ohne dass eine Erhöhung der Dosis von Kortikosteroiden oder die Verwendung von Antikonvulsiva erforderlich ist).

23. Selten hereditäre Galactose-Intoleranz, totaler Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption