Avance de las propiedades de Brigatinib en pacientes con NSCLC ALK+ mediante fenotipado profundo

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento por escrito completamente informado y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la UE) otorgada por el paciente
2. Hombre o mujer ≥ 18 años NOTA: No hay datos que indiquen una distribución especial por género. Por lo tanto, los pacientes se inscribirán en el estudio independientemente del género.
3. Localmente avanzado confirmado histológicamente (estadio III) y no apto para tratamiento curativo, es decir, Operación R0 o quimioterapia/radiación definitiva, o NSCLC ALK+ metastásico (etapa IV) NOTA: Documentación de reordenamiento de ALK por un resultado positivo de cualquier ensayo ALK aprobado en Alemania [es decir la positividad para al menos uno de los tres: inmunohistoquímica (IHC), NGS, hibridación fluorescente in situ (FISH)] debe estar disponible al inicio del estudio. El tratamiento ya se puede iniciar en función de un resultado de la prueba ALK+ local, pero la posterior prueba central de la biopsia de referencia para el perfil molecular, incl. la determinación de la variante ALK y el estado de TP53 debe ser posible para todos los pacientes.
4. Sin tratamiento previo para el NSCLC ALK+ metastásico, incluido el tratamiento con inhibidores de ALK. Sin embargo, se permitirán 1 o 2 ciclos de quimioterapia así como irradiación cerebral antes de la inclusión en el estudio.
5. Al menos 1 lesión medible (es decir, objetivo) por RECIST v1.1
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2

7. Tener una función orgánica adecuada, según lo determinado por:

   • Bilirrubina total ≤1.5x el límite superior del rango normal (LSN) (< 3x el LSN si la enfermedad de Gilbert está presente)
   • Tasa de filtración glomerular estimada ≥30 ml/minuto/1,73 m2 (calculado por Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) o cualquier otra fórmula validada, ver Apéndice 13.4)
   • Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa ≤2,5x ULN NOTA: ≤5x ULN es aceptable si hay metástasis hepáticas.
   • Lipasa sérica ≤1,5x LSN
   • Recuento de plaquetas ≥75x 109/L
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5x 109/L
8. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas y los procedimientos de estudio
9. Paciente dispuesto a participar en el programa de investigación de acompañamiento
10. La recolección de la biopsia actual durante la selección debe ser factible. NOTA: Para cada paciente, debe estar disponible un bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) para la evaluación de biomarcadores. Las biopsias por escisión, incisión o con aguja gruesa son apropiadas, mientras que las aspiraciones con aguja fina son insuficientes.
11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización. Las mujeres no deben estar amamantando.

12. Pacientes mujeres que:

    • es posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
    • son estériles quirúrgicamente, O
    • si están en edad fértil, aceptan practicar métodos anticonceptivos no hormonales altamente efectivos desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o aceptan abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales.

Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

• aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, O
• estar de acuerdo en abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes o presencia al inicio de enfermedad intersticial pulmonar, neumonitis relacionada con fármacos o neumonitis por radiación

2. Hipertensión no controlada, definida como hipertensión tratada* con medicamentos antihipertensivos Y presión arterial ≥ 160 mmHg (sistólica) o ≥ 100 mmHg (diastólica) en mediciones repetidas. La presión arterial elevada no tratada no es un criterio de exclusión y debe recibir un ajuste antihipertensivo adecuado.

   *Tenga en cuenta: en caso de tratamiento, se deberían haber utilizado al menos 3 medicamentos antihipertensivos con la intención de controlar la enfermedad hipertensiva

3. Tratamiento sistémico con inhibidores potentes del citocromo P-450 (CYP) 3A, inductores potentes de CYP3A o inductores moderados de CYP3A o tratamiento con cualquier agente anticancerígeno sistémico en investigación, quimioterapia o radioterapia (excepto radiocirugía estereotáctica o radioterapia corporal estereotáctica) dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización
4. Tratamiento con anticuerpos monoclonales antineoplásicos dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización
5. Cirugía mayor dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización. Se permiten procedimientos quirúrgicos menores, como la colocación de catéteres o biopsias mínimamente invasivas.
6. Compresión actual de la médula espinal (sintomática o asintomática) detectada por imágenes radiográficas. Se permiten pacientes con enfermedad leptomeníngea sin compresión del cordón.

7. Enfermedad cardiovascular significativa o no controlada, definida como lo siguiente:

   • Si se ha producido un infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses, se debe documentar la reperfusión exitosa y el paciente debe estar libre de síntomas.
   • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (es decir, marcada limitación en la actividad debido a los síntomas, incluso durante la actividad menos de lo normal, p. caminar distancias cortas (20-100 m). Cómodo solo en reposo) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
   • Cualquier antecedente de arritmia ventricular clínicamente significativa, definida como taquicardia ventricular (TV), fibrilación ventricular (FV) o paro cardíaco
8. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
9. Síndrome de malabsorción u otra enfermedad o afección gastrointestinal que podría afectar la absorción oral del fármaco del estudio.
10. Infección crónica grave o no controlada activa, que incluye, entre otros, la necesidad de antibióticos intravenosos durante más de 2 semanas
11. Antecedentes de infección por VIH. No se requieren pruebas en ausencia de antecedentes.
12. Hepatitis B crónica (antígeno de superficie positivo) o hepatitis C activa crónica. No se requieren pruebas en ausencia de antecedentes.
13. Cualquier condición médica grave o enfermedad psiquiátrica que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente o interferir con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
14. Hipersensibilidad conocida o sospechada a brigatinib u otros TKI o sus excipientes
15. Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer
16. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de Takeda como al personal del patrocinador y del sitio del estudio)
17. Paciente que puede depender del patrocinador, del centro o del investigador
18. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades [según la Ley nacional de Medicamentos (Arzneimittelgesetz, AMG)]
19. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos [según AMG nacional]
20. Incapacidad legal o capacidad legal limitada
21. Mujeres que están embarazadas o amamantando

22. Pacientes que tienen metástasis del SNC sintomáticas (parenquimatosas o leptomeníngeas) en la selección o enfermedad asintomática que requiere una dosis creciente de corticosteroides para controlar los síntomas dentro de los 7 días previos a la aleatorización.

    NOTA: Si un paciente tiene síntomas o signos neurológicos que empeoran debido a la metástasis del SNC, el paciente debe completar la terapia local y estar neurológicamente estable (sin necesidad de una dosis creciente de corticosteroides o uso de anticonvulsivos) durante 7 días antes de la aleatorización.

23. Intolerancia hereditaria a galactosa rara, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa