Faire progresser les propriétés du brigatinib chez les patients atteints de CPNPC ALK+ par phénotypage profond

Critère d'intégration:

1. Consentement écrit pleinement informé et toute autorisation requise localement (directive européenne sur la confidentialité des données) donnée par le patient
2. Homme ou femme ≥ 18 ans REMARQUE : Il n'y a pas de données qui indiquent une distribution spéciale selon le sexe. Par conséquent, les patients seront recrutés dans l'étude indépendamment du sexe.
3. Confirmé histologiquement localement avancé (stade III) et non adapté à un traitement curatif, c'est-à-dire Opération R0 ou chimio/radiation définitive, ou CPNPC ALK+ métastatique (stade IV) REMARQUE : Documentation du réarrangement ALK par un résultat positif de tout test ALK approuvé en Allemagne positivité pour au moins un des trois : immunohistochimie (IHC), NGS, hybridation in situ en fluorescence (FISH)] doit être disponible au départ. Le traitement peut déjà être commencé sur la base d'un résultat de test ALK + local, mais un test central ultérieur de la biopsie de base pour le profilage moléculaire, incl. la détermination du variant ALK et du statut TP53, devrait être rendue possible pour tous les patients.
4. Aucun traitement antérieur pour le CPNPC ALK+ métastatique, y compris un traitement avec des inhibiteurs de l'ALK. Cependant, 1 ou 2 cycles de chimiothérapie ainsi qu'une irradiation cérébrale avant l'inclusion dans l'étude seront autorisés.
5. Au moins 1 lésion mesurable (c'est-à-dire cible) par RECIST v1.1
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Avoir une fonction organique adéquate, telle que déterminée par :

   • Bilirubine totale ≤1,5x la limite supérieure de la plage normale (LSN) (< 3x la LSN si la maladie de Gilbert est présente)
   • Débit de filtration glomérulaire estimé ≥30 ml/minute/1,73 m2 (calculé par Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ou toute autre formule validée, voir Annexe 13.4)
   • Alanine aminotransférase/aspartate aminotransférase ≤ 2,5 x LSN REMARQUE : ≤ 5 x LSN est acceptable si des métastases hépatiques sont présentes.
   • Lipase sérique ≤1,5x LSN
   • Numération plaquettaire ≥75x 109/L
   • Hémoglobine ≥9 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5x 109/L
8. Volonté et capacité à se conformer aux procédures de visite et d'étude prévues
9. Patient disposé à participer au programme de recherche d'accompagnement
10. La collecte de la biopsie actuelle pendant le dépistage doit être réalisable REMARQUE : Pour chaque patient, un bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) doit être disponible pour l'évaluation des biomarqueurs. Les biopsies excisionnelles, incisionnelles ou à l'aiguille centrale sont appropriées, tandis que les aspirations à l'aiguille fine sont insuffisantes.
11. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la randomisation. Les femmes ne doivent pas allaiter.

12. Patientes qui :

    • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
    • sont chirurgicalement stériles, OU
    • si elles sont en âge de procréer, accepter de pratiquer une contraception non hormonale hautement efficace à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à au moins 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.

Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

• accepter de pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
• accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents ou présence au départ d'une maladie interstitielle pulmonaire, d'une pneumonite liée au médicament ou d'une pneumonite radique

2. Hypertension non contrôlée, définie comme une hypertension traitée* avec des médicaments antihypertenseurs ET une pression artérielle ≥ 160 mmHg (systolique) ou ≥ 100 mmHg (diastolique) lors de mesures répétées. Une pression artérielle élevée non traitée n'est pas un critère d'exclusion et doit faire l'objet d'un ajustement antihypertenseur adéquat.

   *Veuillez noter : En cas de traitement, au moins 3 médicaments antihypertenseurs doivent avoir été utilisés avec l'intention de contrôler la maladie hypertensive

3. Traitement systémique avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 (CYP) 3A, des inducteurs puissants du CYP3A ou des inducteurs modérés du CYP3A ou un traitement avec des agents anticancéreux systémiques expérimentaux, une chimiothérapie ou une radiothérapie (à l'exception de la radiochirurgie stéréotaxique ou de la radiothérapie corporelle stéréotaxique) dans les 14 jours suivant randomisation
4. Traitement avec des anticorps monoclonaux antinéoplasiques dans les 30 jours suivant la randomisation
5. Chirurgie majeure dans les 30 jours suivant la randomisation. Les interventions chirurgicales mineures, telles que la mise en place d'un cathéter ou les biopsies mini-invasives, sont autorisées.
6. Compression actuelle de la moelle épinière (symptomatique ou asymptomatique) détectée par imagerie radiographique. Les patients atteints de maladie leptoméningée sans compression du cordon sont autorisés.

7. Maladie cardiovasculaire importante ou non contrôlée, définie comme suit :

   • Si un infarctus aigu du myocarde s'est produit au cours des 6 derniers mois, une reperfusion réussie doit être documentée et le patient ne doit présenter aucun symptôme
   • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (c.-à-d. limitation marquée de l'activité en raison des symptômes, même pendant une activité moins qu'ordinaire, par ex. marcher sur de courtes distances (20-100 m). Confortable uniquement au repos) dans les 6 mois précédant la randomisation
   • Tout antécédent d'arythmie ventriculaire cliniquement significative, définie comme une tachycardie ventriculaire (TV), une fibrillation ventriculaire (FV) ou un arrêt cardiaque
8. Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude
9. Syndrome de malabsorption ou autre maladie ou affection gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption orale du médicament à l'étude
10. Infection chronique active grave ou non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, la nécessité d'antibiotiques intraveineux pendant plus de 2 semaines
11. Antécédents d'infection par le VIH. Les tests ne sont pas nécessaires en l'absence d'antécédents.
12. Hépatite B chronique (antigène de surface positif) ou hépatite C active chronique. Les tests ne sont pas nécessaires en l'absence d'antécédents.
13. Toute condition médicale grave ou maladie psychiatrique qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement compromettre la sécurité du patient ou interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole
14. Hypersensibilité connue ou suspectée au brigatinib ou à d'autres ITK ou à leurs excipients
15. Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer
16. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel de Takeda et/ou au personnel du sponsor et du site d'étude)
17. Patient pouvant dépendre du promoteur, du site ou de l'investigateur
18. Patient incarcéré ou institutionnalisé involontairement sur décision de justice ou par les autorités [conformément à la loi nationale sur les médicaments (Arzneimittelgesetz, AMG)]
19. Patients incapables de donner leur consentement parce qu'ils ne comprennent pas la nature, la signification et les implications de l'essai clinique et ne peuvent donc pas former une intention rationnelle à la lumière des faits [selon l'AMG national]
20. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée
21. Femmes enceintes ou allaitantes

22. Patients présentant des métastases symptomatiques du SNC (parenchymateuses ou leptoméningées) lors du dépistage ou une maladie asymptomatique nécessitant une dose croissante de corticostéroïdes pour contrôler les symptômes dans les 7 jours précédant la randomisation.

    REMARQUE : Si un patient présente des symptômes ou des signes neurologiques qui s'aggravent en raison de métastases du SNC, le patient doit terminer le traitement local et être neurologiquement stable (sans qu'il soit nécessaire d'augmenter la dose de corticostéroïdes ou d'utiliser des anticonvulsivants) pendant 7 jours avant la randomisation.

23. Rare intolérance héréditaire au galactose, déficit total en lactase ou malabsorption du glucose-galactose