Fremme Brigatinib-egenskaper hos ALK+ NSCLC-pasienter ved dyp fenotyping

Inklusjonskriterier:

1. Fullstendig informert skriftlig samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon (EUs personverndirektiv) gitt av pasienten
2. Mann eller kvinne ≥ 18 år MERK: Det er ingen data som indikerer spesiell kjønnsfordeling. Derfor vil pasienter bli registrert i studien kjønnsuavhengig.
3. Histologisk bekreftet lokalt avansert (stadium III) og ikke egnet for kurativ behandling, d.v.s. R0-operasjon eller definitiv kjemo-/stråling, eller metastatisk (stadium IV) ALK+ NSCLC MERK: Dokumentasjon av ALK-omorganisering ved et positivt resultat av enhver ALK-analyse godkjent i Tyskland [dvs. positivitet for minst én av de tre: immunhistokjemi (IHC), NGS, fluorescens in situ hybridisering (FISH)] må være tilgjengelig ved baseline. Behandling kan allerede startes basert på et lokalt ALK+ testresultat, men påfølgende sentral testing av baseline biopsi for molekylær profilering, inkl. bestemmelse av ALK-variant og TP53-status, bør gjøres mulig for alle pasienter.
4. Ingen tidligere behandling for metastatisk ALK+ NSCLC inkludert behandling med ALK-hemmere. Imidlertid vil 1 eller 2 sykluser med kjemoterapi samt cerebral bestråling før inkludering i studien tillates.
5. Minst 1 målbar (dvs. mål) lesjon per RECIST v1.1
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2

7. Ha tilstrekkelig organfunksjon, bestemt av:

   • Totalt bilirubin ≤1,5x øvre grense for normalområdet (ULN) (< 3x ULN hvis Gilberts sykdom er til stede)
   • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≥30 ml/minutt/1,73 m2 (beregnet ved Modifikasjon av diett ved nyresykdom (MDRD) eller en hvilken som helst annen validert formel, se vedlegg 13.4)
   • Alaninaminotransferase/aspartataminotransferase ≤2,5x ULN MERK: ≤5x ULN er akseptabelt hvis levermetastaser er tilstede.
   • Serumlipase ≤1,5x ULN
   • Blodplateantall ≥75x109/L
   • Hemoglobin ≥9 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5x 109/L
8. Vilje og evne til å overholde planlagte besøks- og studieprosedyrer
9. Pasient villig til å delta i medfølgende forskningsprogram
10. Innsamling av gjeldende biopsi under screening må være mulig. MERK: For hver pasient må en formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsblokk være tilgjengelig for evaluering av biomarkør. Eksisjons-, incisional- eller kjernenålsbiopsier er passende, mens finnålsaspirasjoner er utilstrekkelige.
11. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager før randomisering. Kvinner må ikke amme.

12. Kvinnelige pasienter som:

    • er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
    • er kirurgisk sterile, ELLER
    • hvis de er i fertil alder, godta å praktisere svært effektiv ikke-hormonell prevensjon fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til minst 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller godta å avstå fullstendig fra heteroseksuelt samleie.

Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), som:

• godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom minst 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
• enige om å avstå fullstendig fra heterofile samleie.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller tilstedeværelse ved baseline av lungeinterstitiell sykdom, medikamentrelatert pneumonitt eller strålingspneumonitt

2. Ukontrollert hypertensjon, definert som hypertensjon behandlet* med antihypertensiva OG blodtrykk ≥ 160 mmHg (systolisk) eller ≥ 100 mmHg (diastolisk) ved gjentatte målinger. Ubehandlet forhøyet blodtrykk er ikke et eksklusjonskriterium og bør få tilstrekkelig antihypertensiv justering.

   *Vennligst merk: Ved behandling bør minst 3 antihypertensive legemidler ha blitt brukt med den hensikt å kontrollere hypertensiv sykdom

3. Systemisk behandling med sterke cytokrom P-450 (CYP) 3A-hemmere, sterke CYP3A-induktorer eller moderate CYP3A-induktorer eller behandling med noen undersøkelsesbaserte systemiske antikreftmidler, kjemoterapi eller strålebehandling (bortsett fra stereotaktisk strålekirurgi eller stereotaktisk kroppsstrålebehandling) innen 14 dager etter randomisering
4. Behandling med antineoplastiske monoklonale antistoffer innen 30 dager etter randomisering
5. Større operasjon innen 30 dager etter randomisering. Mindre kirurgiske inngrep, som kateterplassering eller minimalt invasive biopsier, er tillatt.
6. Nåværende ryggmargskompresjon (symptomatisk eller asymptomatisk) som oppdaget ved røntgenbilder. Pasienter med leptomeningeal sykdom uten ledningskompresjon er tillatt.

7. Betydelig eller ukontrollert kardiovaskulær sykdom, definert som følgende:

   • Hvis et akutt hjerteinfarkt har oppstått i løpet av de siste 6 månedene, må vellykket reperfusjon dokumenteres og pasienten må være fri for symptomer
   • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt (dvs. markert begrensning i aktivitet på grunn av symptomer, selv under mindre enn vanlig aktivitet, f.eks. gå korte avstander (20-100 m). Komfortabel bare i hvile) innen 6 måneder før randomisering
   • Enhver historie med klinisk signifikant ventrikkelarytmi, definert som ventrikkeltakykardi (VT), ventrikkelflimmer (VF) eller hjertestans
8. Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før første dose av studiemedikamentet
9. Malabsorpsjonssyndrom eller annen gastrointestinal sykdom eller tilstand som kan påvirke oral absorpsjon av studiemedikamentet
10. Aktiv alvorlig eller ukontrollert kronisk infeksjon, inkludert, men ikke begrenset til, kravet om intravenøs antibiotika i mer enn 2 uker
11. Historie med HIV-infeksjon. Testing er ikke nødvendig i fravær av historikk.
12. Kronisk hepatitt B (overflateantigenpositiv) eller kronisk aktiv hepatitt C-infeksjon. Testing er ikke nødvendig i fravær av historikk.
13. Enhver alvorlig medisinsk tilstand eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan kompromittere pasientsikkerheten eller forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen
14. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor brigatinib eller andre TKI eller deres hjelpestoffer
15. Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft
16. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både Takeda-ansatte og/eller ansatte ved sponsor og studiested)
17. Pasient som kan være avhengig av sponsoren, nettstedet eller etterforskeren
18. Pasient som har vært fengslet eller ufrivillig institusjonalisert ved rettskjennelse eller av myndighetene [i henhold til nasjonal lov om legemidler (Arzneimittelgesetz, AMG)]
19. Pasienter som ikke er i stand til å samtykke fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikasjonene av den kliniske utprøvingen og derfor ikke kan danne en rasjonell intensjon i lys av fakta [ifølge nasjonal AMG]
20. Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne
21. Kvinner som er gravide eller ammer

22. Pasienter som har symptomatiske CNS-metastaser (parenkymale eller leptomeningeale) ved screening eller asymptomatisk sykdom som krever en økende dose kortikosteroider for å kontrollere symptomene innen 7 dager før randomisering.

    MERK: Hvis en pasient har forverrede nevrologiske symptomer eller tegn på grunn av CNS-metastaser, må pasienten fullføre lokal terapi og være nevrologisk stabil (uten krav om økende dose kortikosteroider eller bruk av antikonvulsiva) i 7 dager før randomisering.

23. Sjelden arvelig galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon