Avanço das Propriedades do Brigatinibe em Pacientes ALK+ NSCLC por Fenotipagem Profunda

Critério de inclusão:

1. Consentimento por escrito totalmente informado e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da UE) fornecida pelo paciente
2. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade NOTA: Não existem dados que indiquem uma distribuição especial por sexo. Portanto, os pacientes serão incluídos no estudo independentemente do sexo.
3. Histologicamente confirmado localmente avançado (estágio III) e não adequado para tratamento curativo, ou seja, Operação R0 ou quimioterapia/radiação definitiva, ou metastático (estágio IV) ALK+ NSCLC NOTA: Documentação do rearranjo de ALK por um resultado positivo de qualquer ensaio de ALK aprovado na Alemanha [ou seja, positividade para pelo menos um dos três: imuno-histoquímica (IHC), NGS, hibridização in situ fluorescente (FISH)] deve estar disponível na linha de base. O tratamento já pode ser iniciado com base no resultado do teste ALK+ local, mas o teste central subseqüente da biópsia de linha de base para perfil molecular, incl. determinação da variante ALK e do estado TP53, deve ser possível para todos os pacientes.
4. Nenhuma terapia anterior para ALK+ NSCLC metastático, incluindo terapia com inibidores de ALK. No entanto, serão permitidos 1 ou 2 ciclos de quimioterapia, bem como irradiação cerebral antes da inclusão no estudo.
5. Pelo menos 1 lesão mensurável (ou seja, alvo) por RECIST v1.1
6. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Ter função orgânica adequada, conforme determinado por:

   • Bilirrubina total ≤1,5x o limite superior da faixa normal (LSN) (< 3x o LSN se a doença de Gilbert estiver presente)
   • Taxa de filtração glomerular estimada ≥30 mL/minuto/1,73 m2 (calculado pela Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) ou qualquer outra fórmula validada, consulte o Apêndice 13.4)
   • Alanina aminotransferase/aspartato aminotransferase ≤2,5x LSN OBSERVAÇÃO: ≤5x LSN é aceitável se houver metástases hepáticas.
   • Lipase sérica ≤1,5x LSN
   • Contagem de plaquetas ≥75x 109/L
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5x 109/L
8. Vontade e capacidade de cumprir a visita agendada e os procedimentos do estudo
9. Paciente disposto a participar de programa de pesquisa acompanhante
10. A coleta de biópsia atual durante a triagem deve ser viável. OBSERVAÇÃO: Para cada paciente, um bloco de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) deve estar disponível para avaliação de biomarcador. Biópsias excisional, incisional ou com agulha grossa são apropriadas, enquanto aspirações com agulha fina são insuficientes.
11. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes da randomização. As mulheres não devem estar amamentando.

12. Pacientes do sexo feminino que:

    • estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
    • são cirurgicamente estéreis, OU
    • se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar contracepção não hormonal altamente eficaz desde o momento da assinatura do consentimento informado até pelo menos 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou concordem em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais.

Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

• concorda em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, OU
• concorda em se abster completamente de relações heterossexuais.

Critério de exclusão:

1. História ou presença na linha de base de doença intersticial pulmonar, pneumonite relacionada a medicamentos ou pneumonite por radiação

2. Hipertensão não controlada, definida como hipertensão tratada* com medicamentos anti-hipertensivos E pressão arterial ≥ 160 mmHg (sistólica) ou ≥ 100 mmHg (diastólica) em medições repetidas. Pressão arterial elevada não tratada não é critério de exclusão e deve receber ajuste anti-hipertensivo adequado.

   *Observação: Em caso de tratamento, pelo menos 3 medicamentos anti-hipertensivos devem ter sido usados ​​com a intenção de controlar a doença hipertensiva

3. Tratamento sistêmico com inibidores potentes do citocromo P-450 (CYP) 3A, indutores potentes do CYP3A ou indutores moderados do CYP3A ou tratamento com quaisquer agentes anticancerígenos sistêmicos em investigação, quimioterapia ou radioterapia (exceto para radiocirurgia estereotáxica ou radioterapia estereotáxica corporal) dentro de 14 dias após Randomization
4. Tratamento com anticorpos monoclonais antineoplásicos dentro de 30 dias após a randomização
5. Cirurgia de grande porte dentro de 30 dias após a randomização. Pequenos procedimentos cirúrgicos, como colocação de cateter ou biópsias minimamente invasivas, são permitidos.
6. Compressão atual da medula espinhal (sintomática ou assintomática) detectada por imagem radiográfica. Pacientes com doença leptomeníngea sem compressão medular são permitidos.

7. Doença cardiovascular significativa ou não controlada, definida da seguinte forma:

   • Se um infarto agudo do miocárdio ocorreu nos últimos 6 meses, a reperfusão bem-sucedida deve ser documentada e o paciente deve estar livre de sintomas
   • Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (ou seja, limitação acentuada na atividade devido a sintomas, mesmo durante atividades menos do que o normal, por ex. caminhar distâncias curtas (20-100 m). Confortável apenas em repouso) dentro de 6 meses antes da randomização
   • Qualquer história de arritmia ventricular clinicamente significativa, definida como taquicardia ventricular (TV), fibrilação ventricular (FV) ou parada cardíaca
8. Acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
9. Síndrome de má absorção ou outra doença ou condição gastrointestinal que possa afetar a absorção oral do medicamento do estudo
10. Infecção ativa grave ou crônica descontrolada, incluindo, entre outros, a necessidade de antibióticos intravenosos por mais de 2 semanas
11. Histórico de infecção pelo HIV. O teste não é necessário na ausência de histórico.
12. Hepatite B crônica (antigênio de superfície positivo) ou infecção por hepatite C ativa crônica. O teste não é necessário na ausência de histórico.
13. Qualquer condição médica grave ou doença psiquiátrica que possa, na opinião do investigador, potencialmente comprometer a segurança do paciente ou interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo
14. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao brigatinibe ou outro TKI ou seus excipientes
15. Doença com risco de vida não relacionada ao câncer
16. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se à equipe da Takeda e/ou equipe do patrocinador e do local do estudo)
17. Paciente que pode ser dependente do patrocinador, centro ou investigador
18. Paciente que foi encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades [de acordo com a Lei Nacional de Medicamentos (Arzneimittelgesetz, AMG)]
19. Pacientes incapazes de consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos [de acordo com a AMG nacional]
20. Incapacidade legal ou capacidade legal limitada
21. Mulheres que estão grávidas ou amamentando

22. Pacientes que apresentam metástases sintomáticas do SNC (parenquimatosa ou leptomeníngea) na triagem ou doença assintomática que requer uma dose crescente de corticosteroides para controlar os sintomas dentro de 7 dias antes da randomização.

    OBSERVAÇÃO: Se um paciente apresentar piora dos sintomas ou sinais neurológicos devido à metástase do SNC, o paciente precisa concluir a terapia local e estar neurologicamente estável (sem necessidade de aumento da dose de corticosteróides ou uso de anticonvulsivantes) por 7 dias antes da randomização.

23. Intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose