Fremme Brigatinib-egenskaber hos ALK+ NSCLC-patienter ved dyb fænotyping

Inklusionskriterier:

1. Fuldstændig informeret skriftligt samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (EU's databeskyttelsesdirektiv) givet af patienten
2. Mand eller kvinde ≥ 18 år BEMÆRK: Der er ingen data, der indikerer en særlig kønsfordeling. Derfor vil patienter blive optaget i undersøgelsen kønsuafhængigt.
3. Histologisk bekræftet lokalt fremskreden (stadium III) og ikke egnet til helbredende behandling, dvs. R0-operation eller definitiv kemo-/stråling eller metastatisk (stadium IV) ALK+ NSCLC BEMÆRK: Dokumentation af ALK-omlejring ved et positivt resultat af enhver ALK-analyse godkendt i Tyskland [dvs. positivitet for mindst én af de tre: immunhistokemi (IHC), NGS, fluorescens in situ hybridisering (FISH)] skal være tilgængelig ved baseline. Behandling kan allerede påbegyndes ud fra et lokalt ALK+ testresultat, men efterfølgende central test af baseline biopsien til molekylær profilering, inkl. bestemmelse af ALK-variant og TP53-status, bør gøres mulig for alle patienter.
4. Ingen tidligere behandling for metastatisk ALK+ NSCLC inklusive behandling med ALK-hæmmere. Dog vil 1 eller 2 cyklusser af kemoterapi samt cerebral bestråling være tilladt før inklusion i undersøgelsen.
5. Mindst 1 målbar (dvs. mål) læsion pr. RECIST v1.1
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2

7. Har tilstrækkelig organfunktion, som bestemt af:

   • Total bilirubin ≤1,5x den øvre grænse for normalområdet (ULN) (< 3x ULN, hvis Gilberts sygdom er til stede)
   • Estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥30 ml/minut/1,73 m2 (beregnet ved ændring af diæt ved nyresygdom (MDRD) eller enhver anden valideret formel, se bilag 13.4)
   • Alaninaminotransferase/aspartataminotransferase ≤2,5x ULN BEMÆRK: ≤5x ULN er acceptabelt, hvis levermetastaser er til stede.
   • Serumlipase ≤1,5x ULN
   • Blodpladeantal ≥75x109/L
   • Hæmoglobin ≥9 g/dL
   • Absolut neutrofiltal ≥1,5x109/L
8. Vilje og evne til at overholde planlagte besøgs- og studieprocedurer
9. Patient villig til at deltage i ledsagende forskningsprogram
10. Indsamling af aktuel biopsi under screening skal være mulig. BEMÆRK: For hver patient skal en formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsblok være tilgængelig til biomarkørevaluering. Excisions-, incisions- eller kernenålebiopsier er passende, mens fine nåleaspirationer er utilstrækkelige.
11. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før randomisering. Kvinder må ikke amme.

12. Kvindelige patienter, der:

    • er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
    • er kirurgisk sterile, ELLER
    • hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere højeffektiv ikke-hormonel prævention fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller acceptere helt at afstå fra heteroseksuelt samleje.

Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), som:

• acceptere at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
• enige om helt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller tilstedeværelse ved baseline af pulmonal interstitiel sygdom, lægemiddelrelateret pneumonitis eller strålingspneumonitis

2. Ukontrolleret hypertension, defineret som hypertension behandlet* med antihypertensiva OG blodtryk ≥ 160 mmHg (systolisk) eller ≥ 100 mmHg (diastolisk) ved gentagne målinger. Ubehandlet forhøjet blodtryk er ikke et udelukkelseskriterium og bør have tilstrækkelig antihypertensiv justering.

   *Bemærk venligst: I tilfælde af behandling bør mindst 3 antihypertensive lægemidler have været brugt med den hensigt at kontrollere hypertensiv sygdom

3. Systemisk behandling med stærke cytokrom P-450 (CYP) 3A-hæmmere, stærke CYP3A-inducere eller moderate CYP3A-inducere eller behandling med ethvert afprøvet systemisk anticancermiddel, kemoterapi eller strålebehandling (undtagen stereotaktisk strålekirurgi eller stereotaktisk kropsstrålebehandling) inden for 14 dage efter randomisering
4. Behandling med antineoplastiske monoklonale antistoffer inden for 30 dage efter randomisering
5. Større operation inden for 30 dage efter randomisering. Mindre kirurgiske indgreb, såsom kateterplacering eller minimalt invasive biopsier, er tilladt.
6. Aktuel rygmarvskompression (symptomatisk eller asymptomatisk) som påvist ved røntgenbillede. Patienter med leptomeningeal sygdom uden ledningskompression er tilladt.

7. Signifikant eller ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, defineret som følgende:

   • Hvis der er opstået et akut myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, skal vellykket reperfusion dokumenteres, og patienten skal være fri for symptomer
   • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt (dvs. markant begrænsning i aktivitet på grund af symptomer, selv under mindre end almindelig aktivitet, f.eks. gå korte afstande (20-100 m). Kun behagelig i hvile) inden for 6 måneder før randomisering
   • Enhver historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi, defineret som ventrikulær takykardi (VT), ventrikulær fibrillation (VF) eller hjertestop
8. Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første dosis af forsøgslægemidlet
9. Malabsorptionssyndrom eller anden gastrointestinal sygdom eller tilstand, der kan påvirke oral absorption af undersøgelseslægemidlet
10. Aktiv alvorlig eller ukontrolleret kronisk infektion, herunder, men ikke begrænset til, kravet om intravenøs antibiotika i mere end 2 uger
11. Anamnese med HIV-infektion. Test er ikke påkrævet i mangel af historie.
12. Kronisk hepatitis B (overfladeantigenpositiv) eller kronisk aktiv hepatitis C-infektion. Test er ikke påkrævet i mangel af historie.
13. Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan kompromittere patientsikkerheden eller forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol
14. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for brigatinib eller andre TKI eller deres hjælpestoffer
15. Livstruende sygdom uden relation til kræft
16. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både Takeda-personale og/eller personale på sponsor og studiested)
17. Patient, der kan være afhængig af sponsoren, stedet eller investigatoren
18. Patient, der er blevet fængslet eller ufrivilligt institutionaliseret ved retskendelse eller af myndighederne [i henhold til national lov om lægemidler (Arzneimittelgesetz, AMG)]
19. Patienter, der ikke er i stand til at give samtykke, fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikationerne af det kliniske forsøg og derfor ikke kan danne en rationel hensigt i lyset af fakta [ifølge national AMG]
20. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne
21. Kvinder, der er gravide eller ammer

22. Patienter, der har symptomatiske CNS-metastaser (parenkymale eller leptomeningeale) ved screening eller asymptomatisk sygdom, der kræver en stigende dosis kortikosteroider for at kontrollere symptomerne inden for 7 dage før randomisering.

    BEMÆRK: Hvis en patient har forværrede neurologiske symptomer eller tegn på grund af CNS-metastaser, skal patienten gennemføre lokal terapi og være neurologisk stabil (uden behov for en stigende dosis kortikosteroider eller brug af antikonvulsiva) i 7 dage før randomisering.

23. Sjælden arvelig galactoseintolerance, total laktasemangel eller glucose-galactose malabsorption