Binimetinibi ihmisille, joilla on uusiutunut/refraktaarinen BRAF-villityypin karvasoluleukemia ja muunnelma

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

• Histologisesti vahvistettu HCL- tai HCLv-diagnoosi WHO:n lymfaattisen kasvaimen morfologisten ja immunofenotyyppisten kriteerien mukaan. Osallistujilla tulee olla vähintään yksi seuraavista terapiaaiheista:

  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1 x 10^3/mcL
  2. Hemoglobiini <10g/dl
  3. Verihiutaleet <100 x 10^3/mcl
  4. Oireinen splenomegalia
  5. Suurentuva HCL-massa tai luuvaurio > 2 cm lyhyellä akselilla
  6. Leukemiasolujen määrä > 5 x 10^3/mcL

Osallistujia, joilla on kelvollinen verenkuva 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, ei pidetä kelpaamattomina, jos myöhemmät verenkuvat ennen tutkimushoidon aloittamista vaihtelevat ja muuttuvat kelpaamattomiksi tutkimushoidon aloittamiseen asti.

• Refraktaari tai uusiutunut sairaus - määritellään joko:

  • Refractory - ei vastetta tai sairauden etenemistä alle tai yhtä vuoden kuluessa puriinianalogilla tehdystä ensilinjan hoidosta, tai
  • Relapsoitunut – on uusiutunut vähintään 1 aikaisemman puriinianalogihoidon jälkeen
• Potilaiden on oltava BRAF WT, kuten Laboratory of Pathology, NCI on vahvistanut tuoreesta luuytimen aspiraatista ja/tai perifeerisestä verinäytteestä tai imusolmukkeesta/massasta.
• Osallistujat, jotka eivät ole oikeutettuja Moxetumomab Pasudotox -tutkimukseen, eivät voi saada ajoissa, eivät pääse, eivät halua käydä läpi tai ovat epäonnistuneet Moxetumomab Pasudotox -tutkimuksessa NCI:ssä
• Ikä vähintään 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​pienempi tai yhtä suuri kuin 2 (Karnofsky suurempi tai yhtä suuri kuin 60 %).
• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:
• Kokonaisbilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 3x normaalin yläraja (ULN), ellei se ole yhdenmukainen Gilbertin kanssa (kokonais- ja suoran bilirubiinin suhde > 5)
• AST ja ALT pienempi tai yhtä suuri kuin 3x ULN
• Alkalinen fosfataasi < 2,5 x ULN
• Seerumin kreatiniini enintään 1,5 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1,73 m^2 osallistujille, joiden kreatiniinitasot ylittävät institutionaalisen normaalin eGFR:n avulla laskettuna
• Seerumin albumiini suurempi tai yhtä suuri kuin 2 g/dl
• Protrombiiniaika (PT)/kansainvälinen normalisoitu suhde < 2,5 x ULN (jos käytössä varfariini, PT/INR < 3,5 x ULN; jos käytetään jotakin muuta antikoagulaatiota, protrombiiniaika (PT) < 2,5 x ULN
• Fibrinogeeni suurempi tai yhtä suuri kuin 0,5x normaalin alaraja

• Binimetinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta, joten osallistujien on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä alla olevien ohjeiden mukaisesti.

  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten (FOCBP), jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää eikä luovutettava munasoluja ennen tutkimukseen osallistumista ja/tai tutkimushoidon kestoa ja 30 päivää viimeisen binimetinibiannoksen jälkeen. Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään ne, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli molemminpuolinen munanjohdinsidonta, molemminpuolinen munanjohdinpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai ne, jotka ovat premenarkaalisia tai postmenopausaalisia (määritelty 12 kuukauden ikäisiksi ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä). Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaiseksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Kaikki ehkäisymenetelmät eivät ole kovin tehokkaita. Naispuolisten on käytettävä hormonaalista menetelmää pelkän estemenetelmän lisäksi raskauden mahdollisuuden minimoimiseksi. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
  • Steriloimattomien miespuolisten osallistujien, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita tai hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä eivätkä luovuta siittiöitä tutkimukseen osallistumisesta ennen kuin 90 päivää viimeisen binimetinibiannoksen jälkeen.
• Kohteen kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• On osallistuttava tutkimukseen 10-C-0066: Ihmisnäytteiden kerääminen karvasolujen ja muiden leukemioiden tutkimiseksi ja rekombinanttien immunotoksiinien kehittämiseksi syövän hoitoon

POISTAMISKRITEERIT:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, immunoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Aiempi hoito binimetinibillä.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita tai ovat saaneet tutkimusainetta 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus enintään 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista.
• Tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe jollekin binimetinibin aineosalle tai sen apuaineille.
• Kyvyttömyys niellä ja säilyttää tutkimuslääkettä.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tutkimushoidon ennakoidun keston aikana, seulontakäynnistä alkaen. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska binimetinibillä voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin binimetinibihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, sydämen toimintahäiriö (yksityiskohdat alla), hallitsematon keuhkotulehdus, keuhkopöhö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Todisteet aktiivisesta hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) infektiosta.

Huomautus: Osallistujat, joilla on laboratoriotodisteita HBV- tai HCV-infektiosta, voidaan ottaa mukaan. Jos positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aineelle tai pinta-antigeenille, osallistujan on saatava tenofoviiria tai entekaviiria, ja hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihapon (DNA) kuormituksen on oltava <2000 IU/ml

• Aktiivinen toinen pahanlaatuinen syöpä, joka vaatii muuta hoitoa kuin vähäistä resektiota laittomien syöpien, kuten tyvisolu- ja levyepiteelisyöpien, resektiosta.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset osallistujat, elleivät he käytä asianmukaisia ​​HIV-lääkkeitä, joiden CD4-luku on > 200. Muuten infektioriski voi kasvaa.
• Allogeenisen luuytimen tai kantasolusiirron historia.
• Tunnettu akuutti tai krooninen haimatulehdus

• Heikentynyt sydän- ja verisuonitoiminta tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

  1. Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista;
  2. Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association Grade suurempi tai yhtä suuri kuin 2);
  3. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multigated Acquisition Scan (MUGA) tai Transthoracic echokardiogrammi (TTE);
  4. Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 160 mmHg tai diastolinen verenpaine suurempi tai yhtä suuri kuin 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta;
  5. Kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien lepobradykardia, hallitsematon eteisvärinä tai hallitsematon paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia) historia tai esiintyminen;
  6. Kolme kertaa keskimääräinen lähtötason QTcF-aika, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 480 ms.
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. aktiivinen haavainen sairaus, hallitsematon oksentelu tai ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio, johon liittyy vähentynyt imeytyminen suolistosta) tai äskettäinen (alle tai yhtä suuri kuin 3 kuukautta) anamneesissa osittainen tai täydellinen suolen tukos tai muut sairaudet, jotka häiritsevät merkittävästi suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä.
• Samanaikainen neuromuskulaarinen häiriö, joka liittyy kohonneeseen CK:hen (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia).
• Aiemmat tai nykyiset todisteet RVO:sta tai tämänhetkisistä RVO:n riskitekijöistä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymät); aiempi makulopatia tai retinopatia, jonka riski on lisääntynyt

MEK-indusoitu erittyminen (esim. Central Serous Retinopathy).

- Aiemmat tromboemboliset tai aivoverisuonitapahtumat alle 12 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Esimerkkejä ovat ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, hemodynaamisesti merkittävät (ts. massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia.

Huomautus: Osallistujat, joilla on joko syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka ei johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat ilmoittautua, kunhan he saavat vakaan annoksen antikoagulanttia vähintään 4 viikon ajan.

Huomautus: Osallistujat, joilla on kestokatetreihin tai muihin toimenpiteisiin liittyviä tromboembolisia tapahtumia, voidaan ottaa mukaan.