Binimetinib for personer med tilbakefall/ildfast BRAF villtype hårcelleleukemi og variant

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Histologisk bekreftet diagnose av HCL eller HCLv i henhold til morfologiske og immunfenotypiske kriterier for WHO-klassifisering av lymfoid neoplasma. Deltakere bør ha minst én av følgende indikasjoner for terapi:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1 x10^3/mcL
  2. Hemoglobin <10g/dL
  3. Blodplater <100 x10^3/mcL
  4. Symptomatisk splenomegali
  5. Forstørrende HCL-masse eller benlesjon > 2 cm i kort akse
  6. Leukemicelletall >5x10^3/mcL

Deltakere som har kvalifiserte blodverdier innen 4 uker før oppstart av studieterapi, vil ikke bli vurdert som ikke-kvalifiserte dersom påfølgende blodtellinger før oppstart av studieterapi svinger og blir ikke kvalifisert frem til tidspunktet for oppstart av studieterapi.

• Refraktær eller residiverende sykdom - definert som enten:

  • Refraktær - ingen respons eller sykdomsprogresjon på mindre enn eller lik 1 år etter førstelinjebehandling med en purinanalog, eller
  • Tilbakefall - har fått tilbakefall etter behandling med minst 1 tidligere purin-analog behandling
• Pasienter må være BRAF WT som bekreftet fra fersk benmargsaspirat og/eller perifer blodprøve, eller lymfeknute/masse av Laboratory of Pathology, NCI
• Deltakere som ikke er kvalifisert for, ute av stand til å få tak i rett tid, ikke kan få tilgang til, uvillige til å gjennomgå eller har mislyktes med Moxetumomab Pasudotox-prøven ved NCI
• Alder over eller lik 18 år
• ECOG-ytelsesstatus mindre enn eller lik 2 (Karnofsky større enn eller lik 60%).
• Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
• Totalt bilirubin mindre enn eller lik 3x øvre normalgrense (ULN), med mindre det stemmer overens med Gilbert s (forhold mellom totalt og direkte bilirubin > 5)
• AST og ALT mindre enn eller lik 3x ULN
• Alkalisk fosfatase < 2,5x ULN
• Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 mg/dL eller kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m^2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell normal beregnet ved bruk av eGFR
• Serumalbumin større enn eller lik 2 g/dL
• Protrombintid (PT)/International Normalized Ratio < 2,5x ULN (hvis på warfarin, PT/INR < 3,5x ULN; hvis på annen antikoagulasjon, protrombintid (PT) < 2,5x ULN
• Fibrinogen større enn eller lik 0,5x nedre normalgrense

• Effekten av binimetinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent, derfor må deltakerne bruke effektive prevensjonsmetoder som angitt nedenfor.

  • Kvinner i fertil alder (FOCBP) som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode og ikke donere egg før studiestart og/eller varigheten av studiebehandlingen og inntil 30 dager etter siste dose av binimetinib. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller de som er premenarkal eller postmenopausal (definert som 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak). En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig. Ikke alle prevensjonsmetoder er svært effektive. Kvinnelige forsøkspersoner må bruke en hormonell metode i tillegg til en barrieremetode alene, for å minimere sjansen for graviditet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
  • Ikke-steriliserte mannlige deltakere som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må godta å bruke prevensjonsmetoder som er svært effektive eller akseptable, og ikke donere sæd fra studiestart før 90 dager etter siste dose av binimetinib.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Må delta i studie 10-C-0066: Samling av prøver fra mennesker for å studere hårceller og andre leukemier, og for å utvikle rekombinante immuntoksiner for kreftbehandling

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling innen 4 uker før oppstart av studiebehandling.
• Tidligere behandling med binimetinib.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler eller har mottatt et undersøkelsesmiddel innen 14 dager før starten av studiebehandlingen.
• Deltakere som har gjennomgått større operasjoner mindre enn eller lik 6 uker før oppstart av studiebehandlingen eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.
• Kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for noen komponent i binimetinib eller dets hjelpestoffer.
• Manglende evne til å svelge og beholde studiemedisinen.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av studiebehandlingen, som starter med screeningbesøket. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi binimetinib har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med binimetinib, bør amming avbrytes hvis moren behandles.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, hjertesvikt (detaljer som nedenfor), ukontrollert lungeinfeksjon, lungeødem eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Bevis på aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon.

Merk: Deltakere med laboratoriebevis for klarert HBV- eller HCV-infeksjon kan bli registrert. Hvis positiv for hepatitt B kjerneantistoff eller overflateantigen, må deltakeren være på Tenofovir eller Entecavir og Hepatitt B viral deoksyribonukleinsyre (DNA) belastning må være <2000 IE/ml

• Aktiv andre malignitet som krever annen behandling enn mindre reseksjon av indolente kreftformer som basalcelle- og plateepitelkreft.
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive deltakere med mindre de tar passende anti-HIV-medisiner med et CD4-tall på > 200. Ellers kan det være økt risiko for infeksjoner.
• Historie om en allogen benmarg- eller stamcelletransplantasjon.
• Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  1. Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) < 3 måneder før oppstart av studieterapi;
  2. Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association Grade større enn eller lik 2);
  3. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt ved Multigated Acquisition Scan (MUGA) eller Transthoracic Echokardiogram (TTE);
  4. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende systolisk blodtrykk større enn eller lik 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk større enn eller lik 100 mmHg til tross for gjeldende behandling;
  5. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante hjertearytmier (inkludert hvilebradykardi, ukontrollert atrieflimmer eller ukontrollert paroksysmal supraventrikulær takykardi);
  6. Trippelt gjennomsnittlig baseline QTcF-intervall større enn eller lik 480 ms.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet (f.eks. aktiv ulcerøs sykdom, ukontrollert oppkast eller diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon), eller nylig (mindre enn eller lik 3 måneder) historie med en delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller andre forhold som vil forstyrre absorpsjonen av orale legemidler betydelig.
• Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med forhøyet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Anamnese eller nåværende bevis på RVO eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); anamnese med makulopati eller retinopati som det er økt risiko for

MEK-indusert eksudasjon (f.eks. sentral serøs retinopati).

- Historie om tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser mindre enn eller lik 12 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskemiske angrep, cerebrovaskulære ulykker, hemodynamisk signifikante (dvs. massiv eller submassiv) dyp venetrombose eller lungeemboli.

Merk: Deltakere med enten dyp venetrombose eller lungeemboli som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet har lov til å melde seg på så lenge de er på en stabil dose antikoagulantia i minst 4 uker.

Merk: Deltakere med tromboemboliske hendelser relatert til inneliggende katetre eller andre prosedyrer kan bli registrert.