Биниметиниб для людей с рецидивирующим/рефрактерным лейкозом волосатоклеточного лейкоза дикого типа BRAF и его вариантом

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Гистологически подтвержденный диагноз ВКЛ или ВКЛв по морфологическим и иммунофенотипическим критериям классификации лимфоидных новообразований ВОЗ. Участники должны иметь хотя бы одно из следующих показаний к терапии:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) <1 x 10^3/мкл
  2. Гемоглобин <10 г/дл
  3. Тромбоциты <100 x 10^3/мкл
  4. Симптоматическая спленомегалия
  5. Увеличение массы HCL или поражение кости > 2 см по короткой оси
  6. Количество лейкозных клеток > 5x10^3/мкл

Участники, у которых в течение 4 недель до начала исследуемой терапии были получены соответствующие анализы крови, не будут считаться непригодными, если последующие показатели крови до начала исследуемой терапии колеблются и становятся непригодными вплоть до момента начала исследуемой терапии.

• Рефрактерное или рецидивирующее заболевание - определяется как:

  • Рефрактерный - отсутствие ответа или прогрессирование заболевания в течение менее или равного 1 году после лечения первой линии аналогом пурина, или
  • Рецидив - рецидив после лечения по крайней мере 1 предшествующим лечением пуриновыми аналогами.
• Пациенты должны быть BRAF WT, что подтверждается свежим аспиратом костного мозга и/или образцом периферической крови, или лимфатическим узлом/массой лабораторией патологии, NCI.
• Участники, которые не соответствуют требованиям, не могут получить своевременную заявку, не могут получить доступ, не желают проходить или не прошли испытание моксетумомаба пазудокса в NCI
• Возраст больше или равен 18 годам
• Состояние работоспособности по ECOG меньше или равно 2 (по Карновскому больше или равно 60%).
• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• Общий билирубин меньше или равен 3-кратному верхнему пределу нормы (ВГН), за исключением случаев, когда это соответствует критерию Жильбера (соотношение между общим и прямым билирубином > 5)
• АСТ и АЛТ меньше или равны 3х ВГН
• Щелочная фосфатаза < 2,5x ULN
• Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 мг/дл или клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин/1,73 m^2 для участников с уровнем креатинина выше институциональной нормы, рассчитанным с использованием рСКФ
• Сывороточный альбумин больше или равен 2 г/дл
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение < 2,5x ВГН (при приеме варфарина ПВ/МНО < 3,5x ВГН; при приеме любого другого антикоагулянта протромбиновое время (ПВ) < 2,5x ВГН
• Фибриноген выше или равен 0,5-кратному нижнему пределу нормы

• Влияние биниметиниба на развивающийся человеческий плод неизвестно, поэтому участники должны использовать эффективные методы контрацепции, как указано ниже.

  • Женщины детородного возраста (FOCBP), которые ведут активную половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции и не сдавать яйцеклетки до включения в исследование и/или на протяжении всего исследуемого лечения и в течение 30 дней после последней дозы биниметиниба. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Женщины детородного возраста определяются как женщины, не являющиеся хирургически стерильными (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия), или находящиеся в пременархальном или постменопаузальном периоде (определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины). Высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании. Не все методы контрацепции высокоэффективны. Субъекты женского пола должны использовать гормональный метод в дополнение к только барьерному методу, чтобы свести к минимуму вероятность беременности. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  • Нестерилизованные участники мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны дать согласие на использование высокоэффективных или приемлемых методов контрацепции и не сдавать сперму с момента включения в исследование до истечения 90 дней после последней дозы биниметиниба.
• Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Должен участвовать в исследовании 10-C-0066: Сбор образцов человека для изучения волосатоклеточных и других лейкозов, а также для разработки рекомбинантных иммунотоксинов для лечения рака

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники, которые прошли химиотерапию, иммунотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Предшествующая терапия биметинибом.
• Участники, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты или получали исследуемый агент в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Участники, перенесшие серьезную операцию менее чем за 6 недель до начала исследуемого лечения или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
• Известная гиперчувствительность или противопоказания к любому компоненту биметиниба или его вспомогательных веществ.
• Неспособность проглотить и удержать исследуемый препарат.
• Беременна, кормит грудью или ожидает зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследуемого лечения, начиная со скринингового визита. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку биниметиниб может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери биметинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, сердечную недостаточность (подробности см. ниже), неконтролируемую легочную инфекцию, отек легких или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Доказательства активной инфекции вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС).

Примечание. Могут быть зачислены участники с лабораторными данными об отсутствии инфекции ВГВ или ВГС. В случае положительного результата на ядерное антитело гепатита В или поверхностный антиген участник должен принимать тенофовир или энтекавир, а нагрузка дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита В должна быть <2000 МЕ/мл.

• Активное вторичное злокачественное новообразование, требующее лечения, кроме незначительной резекции индолентного рака, такого как базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные участники, если они не принимают соответствующие препараты против ВИЧ с числом CD4> 200. В противном случае может возникнуть повышенный риск заражения.
• Аллогенная трансплантация костного мозга или стволовых клеток в анамнезе.
• Известный анамнез острого или хронического панкреатита

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  1. История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 3 месяцев до начала исследуемой терапии;
  2. Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (оценка по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации выше или равна 2);
  3. фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью многоканального сканирования (MUGA) или трансторакальной эхокардиограммы (ТТЭ);
  4. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое систолическое артериальное давление выше или равное 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление выше или равное 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию;
  5. История или наличие клинически значимых сердечных аритмий (включая брадикардию в покое, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию);
  6. Трехкратный средний базовый интервал QTcF больше или равен 480 мс.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, активная язвенная болезнь, неконтролируемая рвота или диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением всасывания в кишечнике) или недавнее (менее или равное 3 месяцам) история частичной или полной непроходимости кишечника или других состояний, которые будут значительно мешать абсорбции пероральных препаратов.
• Сопутствующие нервно-мышечные расстройства, связанные с повышением уровня КК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).
• Анамнез или текущие данные о ОВС или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции); история макулопатии или ретинопатии, для которых существует повышенный риск

МЕК-индуцированная экссудация (например, центральная серозная ретинопатия).

- История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий менее или равных 12 неделям до первой дозы исследуемого лечения. Примеры включают транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимые (т.е. массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочная эмболия.

Примечание. Участникам с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, разрешается участвовать, если они принимают стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 4 недель.

Примечание. Могут быть включены участники с тромбоэмболическими осложнениями, связанными с постоянными катетерами или другими процедурами.