Binimetinib voor mensen met recidiverende / refractaire BRAF wildtype harige celleukemie en variant

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Histologisch bevestigde diagnose van HCL of HCLv volgens morfologische en immunofenotypische criteria van de WHO-classificatie van lymfoïde neoplasmata. Deelnemers moeten ten minste een van de volgende indicaties voor therapie hebben:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1 x10^3/mcl
  2. Hemoglobine <10g/dL
  3. Bloedplaatjes <100 x10^3/mcl
  4. Symptomatische splenomegalie
  5. Vergrote HCL-massa of botlaesie > 2 cm in de korte as
  6. Aantal leukemiecellen> 5x10 ^ 3 / mcL

Deelnemers die in aanmerking komende bloedtellingen hebben binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studietherapie, zullen niet als niet-geschikt worden beschouwd als daaropvolgende bloedtellingen voorafgaand aan de start van de studietherapie fluctueren en niet meer in aanmerking komen tot het moment van de start van de studietherapie.

• Refractaire of recidiverende ziekte - gedefinieerd als:

  • Refractair - geen respons of ziekteprogressie in minder dan of gelijk aan 1 jaar na eerstelijnsbehandeling met een purine-analoog, of
  • Terugval - terugval na behandeling met ten minste 1 eerdere purine-analoge behandelingen
• Patiënten moeten BRAF WT zijn, zoals bevestigd door vers beenmergaspiraat en/of perifeer bloedmonster, of lymfeklieren/massa's door het Laboratory of Pathology, NCI
• Deelnemers die niet in aanmerking komen voor, niet in staat zijn om tijdig te verkrijgen, geen toegang hebben, niet bereid zijn om de Moxetumomab Pasudotox-studie bij NCI te ondergaan of hebben gefaald
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2 (Karnofsky groter dan of gelijk aan 60%).
• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• Totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 3x de bovengrens van normaal (ULN), tenzij consistent met de s van Gilbert (verhouding tussen totaal en direct bilirubine > 5)
• AST en ALT kleiner dan of gelijk aan 3x ULN
• Alkalische fosfatase < 2,5x ULN
• Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 mg/dL of creatinineklaring hoger dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m^2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm, berekend met behulp van eGFR
• Serumalbumine hoger dan of gelijk aan 2 g/dL
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio < 2,5x ULN (bij gebruik van warfarine, PT/INR < 3,5x ULN; bij gebruik van een ander antistollingsmiddel, protrombinetijd (PT) < 2,5x ULN
• Fibrinogeen groter dan of gelijk aan 0,5x ondergrens van normaal

• De effecten van binimetinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend, daarom moeten deelnemers effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals hieronder aangegeven.

  • Vrouwen die zwanger kunnen worden (FOCBP) die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken en geen eicellen doneren voorafgaand aan het begin van de studie en/of de duur van de studiebehandeling en tot 30 dagen na de laatste dosis binimetinib. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of vrouwen die premenarchaal of postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak). Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consequent en correct gebruik. Niet alle anticonceptiemethoden zijn zeer effectief. Vrouwelijke proefpersonen moeten naast een barrièremethode alleen een hormonale methode gebruiken om de kans op zwangerschap te minimaliseren. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
  • Niet-gesteriliseerde mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen anticonceptiemethoden te gebruiken die zeer effectief of acceptabel zijn, en geen sperma doneren vanaf het begin van het onderzoek tot 90 dagen na de laatste dosis binimetinib.
• Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Moet zich mede inschrijven voor studie 10-C-0066: Verzameling van menselijke monsters om harige cellen en andere leukemieën te bestuderen en om recombinante immunotoxinen te ontwikkelen voor de behandeling van kanker

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie hebben gehad.
• Voorafgaande therapie met binimetinib.
• Deelnemers die binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een ander onderzoeksmiddel krijgen of een onderzoeksmiddel hebben gekregen.
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan minder dan of gelijk aan 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.
• Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een bestanddeel van binimetinib of zijn hulpstoffen.
• Onvermogen om het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken en vast te houden.
• Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden binnen de geplande duur van de studiebehandeling, te beginnen met het screeningsbezoek. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat binimetinib mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met binimetinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, hartdisfunctie (details zoals hieronder), ongecontroleerde longinfectie, longoedeem of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Bewijs van een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV).

Opmerking: deelnemers met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- of HCV-infectie kunnen worden ingeschreven. Indien positief voor Hepatitis B-kernantilichaam of oppervlakte-antigeen, moet de deelnemer Tenofovir of Entecavir gebruiken en moet Hepatitis B Viraal deoxyribonucleïnezuur (DNA) belasting <2000 IE/ml zijn

• Actieve tweede maligniteit die een andere behandeling vereist dan een kleine resectie van indolente kankers zoals basaalcelkanker en plaveiselhuidkanker.
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve deelnemers, tenzij ze geschikte anti-HIV-medicatie gebruiken met een CD4-telling van > 200. Anders bestaat er mogelijk een verhoogd risico op infecties.
• Geschiedenis van een allogene beenmerg- of stamceltransplantatie.
• Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  1. Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) < 3 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoekstherapie;
  2. Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (graad van de New York Heart Association hoger dan of gelijk aan 2);
  3. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald met Multigated Acquisition Scan (MUGA) of transthoracaal echocardiogram (TTE);
  4. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk hoger dan of gelijk aan 160 mmHg of diastolische bloeddruk hoger dan of gelijk aan 100 mmHg ondanks huidige therapie;
  5. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen (waaronder bradycardie in rust, ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxismale supraventriculaire tachycardie);
  6. Drievoudig gemiddeld baseline QTcF-interval groter dan of gelijk aan 480 ms.
• Stoornis van de gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel significant kan veranderen (bijv. actieve ulceratieve ziekte, ongecontroleerd braken of diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie), of recente (minder dan of gelijk aan 3 maanden) geschiedenis van een gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of andere aandoeningen die de absorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk zullen verstoren.
• Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die gepaard gaat met verhoogde CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van RVO of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); voorgeschiedenis van maculopathie of retinopathie waarvoor een verhoogd risico bestaat

MEK-geïnduceerde exsudatie (bijv. centrale sereuze retinopathie).

- Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen minder dan of gelijk aan 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden zijn transiënte ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante (d.w.z. massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie.

Opmerking: deelnemers met diepe veneuze trombose of longembolie die niet tot hemodynamische instabiliteit leiden, mogen deelnemen zolang ze een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken gedurende ten minste 4 weken.

Opmerking: deelnemers met trombo-embolische voorvallen die verband houden met verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden ingeschreven.