Binimetinib per le persone con leucemia a cellule capellute di tipo selvaggio BRAF recidivato/refrattario e variante

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Diagnosi istologicamente confermata di HCL o HCLv secondo i criteri morfologici e immunofenotipici della classificazione OMS delle neoplasie linfoidi. I partecipanti devono avere almeno una delle seguenti indicazioni per la terapia:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1 x10^3/mcL
  2. Emoglobina <10 g/dL
  3. Piastrine <100 x10^3/mcL
  4. Splenomegalia sintomatica
  5. Ingrandimento della massa HCL o lesione ossea > 2 cm in asse corto
  6. Conta delle cellule leucemiche >5x10^3/mcL

I partecipanti che hanno una conta ematica idonea entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio non saranno considerati non idonei se i conteggi ematici successivi prima dell'inizio della terapia in studio fluttuano e diventano non idonei fino al momento dell'inizio della terapia in studio.

• Malattia refrattaria o recidivante - definita come:

  • Refrattaria: nessuna risposta o progressione della malattia in meno o uguale a 1 anno dopo il trattamento di prima linea con un analogo delle purine, o
  • Recidivato: recidivo dopo il trattamento con almeno 1 precedente trattamento con analoghi delle purine
• I pazienti devono essere BRAF WT come confermato da aspirato di midollo osseo fresco e/o campione di sangue periferico, o linfonodo/massa dal Laboratorio di Patologia, NCI
• Partecipanti che non sono idonei, impossibilitati a ottenere in modo tempestivo, non possono accedere, non vogliono sottoporsi o hanno fallito lo studio Moxetumomab Pasudotox presso l'NCI
• Età maggiore o uguale a 18 anni
• Performance status ECOG minore o uguale a 2 (Karnofsky maggiore o uguale al 60%).
• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Bilirubina totale inferiore o uguale a 3 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia compatibile con Gilbert s (rapporto tra bilirubina totale e diretta > 5)
• AST e ALT inferiori o uguali a 3x ULN
• Fosfatasi alcalina < 2,5x ULN
• Creatinina sierica minore o uguale a 1,5 mg/dL o clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m^2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale calcolati utilizzando eGFR
• Albumina sierica maggiore o uguale a 2 g/dL
• Tempo di protrombina (PT)/Rapporto normalizzato internazionale < 2,5x ULN (Se in trattamento con warfarin, PT/INR < 3,5x ULN; Se in trattamento con qualsiasi altro anticoagulante, tempo di protrombina (PT) < 2,5x ULN
• Fibrinogeno maggiore o uguale a 0,5 volte il limite inferiore del normale

• Gli effetti di binimetinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti, pertanto i partecipanti devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci come indicato di seguito.

  • Le donne in età fertile (FOCBP) che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e non donare ovuli prima dell'ingresso nello studio e/o per la durata del trattamento in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di binimetinib. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono sterili chirurgicamente (cioè, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o quelle che sono premenarcali o in postmenopausa (definite come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa). Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto. Non tutti i metodi contraccettivi sono altamente efficaci. I soggetti di sesso femminile devono utilizzare un metodo ormonale oltre a un solo metodo di barriera, per ridurre al minimo la possibilità di gravidanza. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
  • I partecipanti di sesso maschile non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci o accettabili e non donare lo sperma dall'ingresso allo studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di binimetinib.
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Deve co-iscriversi allo studio 10-C-0066: Raccolta di campioni umani per studiare le cellule capellute e altre leucemie e sviluppare immunotossine ricombinanti per il trattamento del cancro

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• - Partecipanti sottoposti a chemioterapia, immunoterapia o radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Precedente terapia con binimetinib.
• - Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o hanno ricevuto un agente sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore inferiore o uguale a 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.
• Ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi componente di binimetinib o dei suoi eccipienti.
• Incapacità di deglutire e trattenere il farmaco oggetto dello studio.
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire entro la durata prevista del trattamento in studio, a partire dalla visita di screening. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché binimetinib ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con binimetinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è in trattamento.
• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, disfunzione cardiaca (dettagli come di seguito), infezione polmonare incontrollata, edema polmonare o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Evidenza di infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).

Nota: i partecipanti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV o HCV eliminata possono essere arruolati. Se positivo per l'anticorpo core dell'epatite B o l'antigene di superficie, il partecipante deve essere in trattamento con tenofovir o entecavir e il carico virale di acido desossiribonucleico (DNA) dell'epatite B deve essere <2000 UI/mL

• Seconda neoplasia attiva che richiede un trattamento diverso dalla resezione minore di tumori indolenti come i tumori delle cellule basali e della pelle squamosa.
• Partecipanti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) a meno che non assumano farmaci anti-HIV appropriati con una conta di CD4 > 200. In caso contrario, potrebbe esserci un aumento del rischio di infezioni.
• Storia di un midollo osseo allogenico o trapianto di cellule staminali.
• Storia nota di pancreatite acuta o cronica

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa, ma non limitata a, una delle seguenti:

  1. Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) < 3 mesi prima dell'inizio della terapia in studio;
  2. Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado della New York Heart Association maggiore o uguale a 2);
  3. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato da Multigated Acquisition Scan (MUGA) o ecocardiogramma transtoracico (TTE);
  4. Ipertensione non controllata definita come pressione sanguigna sistolica persistente maggiore o uguale a 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica maggiore o uguale a 100 mmHg nonostante la terapia in corso;
  5. Anamnesi o presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (inclusa bradicardia a riposo, fibrillazione atriale incontrollata o tachicardia sopraventricolare parossistica incontrollata);
  6. Intervallo QTcF basale medio triplicato maggiore o uguale a 480 ms.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. malattia ulcerosa attiva, vomito o diarrea incontrollata, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale) o recente (minore o uguale a 3 mesi) storia di un'ostruzione intestinale parziale o completa, o altre condizioni che interferiranno in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci orali.
• Disturbo neuromuscolare concomitante associato a CK elevato (ad es. Miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Anamnesi o evidenza attuale di RVO o fattori di rischio attuali per RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); storia di maculopatia o retinopatia per le quali vi è un aumentato rischio di

Essudazione indotta da MEK (ad esempio, retinopatia sierosa centrale).

-Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari inferiori o uguali a 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, emodinamicamente significativi (es. massiva o submassiccia) trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

Nota: i partecipanti con trombosi venosa profonda o emboli polmonari che non provocano instabilità emodinamica possono iscriversi purché siano in una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane.

Nota: possono essere arruolati partecipanti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure.