Binimetinibe para Pessoas com Leucemia de Células Peludas Tipo Selvagem BRAF Recidivante/Refratária e Variante

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de HCL ou HCLv de acordo com critérios morfológicos e imunofenotípicos da classificação da OMS para neoplasia linfoide. Os participantes devem ter pelo menos uma das seguintes indicações para terapia:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1 x10^3/mcL
  2. Hemoglobina <10g/dL
  3. Plaquetas <100 x10^3/mcL
  4. Esplenomegalia sintomática
  5. Aumento da massa de HCL ou lesão óssea > 2cm no eixo curto
  6. Contagem de células leucêmicas >5x10^3/mcL

Os participantes que tiverem hemogramas elegíveis dentro de 4 semanas antes do início da terapia do estudo não serão considerados inelegíveis se os hemogramas subsequentes antes do início da terapia do estudo flutuarem e se tornarem inelegíveis até o momento do início da terapia do estudo.

• Doença refratária ou recidivante - definida como:

  • Refratário - nenhuma resposta ou progressão da doença em menos de ou igual a 1 ano após o tratamento de primeira linha com um análogo de purina, ou
  • Recaída- tendo recaído após o tratamento com pelo menos 1 tratamento anterior com análogo de purina
• Os pacientes devem ser BRAF WT conforme confirmado a partir de aspirado fresco de medula óssea e/ou amostra de sangue periférico, ou linfonodo/massa pelo Laboratório de Patologia, NCI
• Participantes inelegíveis, incapazes de obter em tempo hábil, não podem acessar, não desejam se submeter ou falharam no teste de Moxetumomabe Pasudotox no NCI
• Idade maior ou igual a 18 anos
• Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2 (Karnofsky maior ou igual a 60%).
• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:
• Bilirrubina total menor ou igual a 3x o limite superior do normal (LSN), a menos que consistente com a síndrome de Gilbert (razão entre bilirrubina total e direta > 5)
• AST e ALT menor ou igual a 3x LSN
• Fosfatase alcalina < 2,5x LSN
• Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m^2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal calculado usando eGFR
• Albumina sérica maior ou igual a 2 g/dL
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional < 2,5x LSN (se estiver em uso de varfarina, PT/INR <3,5x LSN; se estiver em qualquer outra anticoagulação, tempo de protrombina (PT) <2,5x LSN
• Fibrinogênio maior ou igual a 0,5x limite inferior do normal

• Os efeitos de binimetinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos, portanto, os participantes devem usar métodos contraceptivos eficazes conforme indicado abaixo.

  • Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem usar um método contraceptivo altamente eficaz e não doar óvulos antes da entrada no estudo e/ou durante o tratamento do estudo e até 30 dias após a última dose de binimetinibe. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou aquelas que estão na pré-menarca ou na pós-menopausa (definidas como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa). Um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Nem todos os métodos de contracepção são altamente eficazes. Indivíduos do sexo feminino devem usar um método hormonal além de um método de barreira sozinho, para minimizar a chance de gravidez. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
  • Participantes do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes ou aceitáveis ​​e não doar esperma desde a entrada no estudo até 90 dias após a última dose de binimetinibe.
• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Deve se inscrever no estudo 10-C-0066: Coleta de amostras humanas para estudar células pilosas e outras leucemias e desenvolver imunotoxinas recombinantes para tratamento de câncer

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Participantes que fizeram quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Terapia prévia com binimetinibe.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou receberam um agente experimental dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Participantes que foram submetidos a cirurgia de grande porte menos ou igual a 6 semanas antes do início do tratamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento.
• Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer componente de binimetinibe ou seus excipientes.
• Incapacidade de engolir e reter o medicamento do estudo.
• Está grávida ou amamentando ou espera engravidar dentro da duração projetada do tratamento do estudo, começando com a consulta de triagem. Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o binimetinibe tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com binimetinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, disfunção cardíaca (detalhes conforme abaixo), infecção pulmonar não controlada, edema pulmonar ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Evidência de infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).

Observação: Participantes com evidência laboratorial de infecção por HBV ou HCV podem ser inscritos. Se positivo para anticorpo core da Hepatite B ou antígeno de superfície, o participante deve estar em Tenofovir ou Entecavir e a carga de ácido desoxirribonucléico (DNA) viral da Hepatite B deve ser <2000 UI/mL

• Segunda malignidade ativa que requer tratamento diferente de ressecção menor de cânceres indolentes, como cânceres basocelulares e escamosos da pele.
• Participantes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), a menos que estejam tomando medicamentos anti-HIV apropriados com uma contagem de CD4 > 200. Caso contrário, pode haver um risco aumentado de infecções.
• Histórico de transplante alogênico de medula óssea ou células-tronco.
• História conhecida de pancreatite aguda ou crônica

• Função cardiovascular prejudicada ou doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  1. História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) < 3 meses antes do início da terapia em estudo;
  2. Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (Grau da New York Heart Association maior ou igual a 2);
  3. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% conforme determinado por Multigated Acquisition Scan (MUGA) ou ecocardiograma transtorácico (ETT);
  4. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica persistente maior ou igual a 160 mmHg ou pressão arterial diastólica maior ou igual a 100 mmHg, apesar da terapia atual;
  5. História ou presença de arritmias cardíacas clinicamente significativas (incluindo bradicardia em repouso, fibrilação atrial não controlada ou taquicardia supraventricular paroxística não controlada);
  6. Intervalo QTcF médio em triplicado da linha de base maior ou igual a 480 ms.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença que pode alterar significativamente a absorção do medicamento em estudo (por exemplo, doença ulcerativa ativa, vômitos ou diarreia descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal) ou recente (menos ou igual a 3 meses) história de obstrução intestinal parcial ou completa ou outras condições que interfiram significativamente na absorção de medicamentos orais.
• Distúrbio neuromuscular concomitante associado a CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• História ou evidência atual de RVO ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de maculopatia ou retinopatia para a qual existe um risco aumentado de

Exsudação induzida por MEK (por exemplo, Retinopatia Serosa Central).

-História de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares menores ou iguais a 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, hemodinamicamente significativos (ou seja, maciça ou submaciça) trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.

Nota: Os participantes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resultam em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever desde que estejam tomando uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 4 semanas.

Observação: participantes com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres de demora ou outros procedimentos podem ser inscritos.