Binimetinib für Menschen mit rezidivierter/refraktärer BRAF-Wildtyp-Haarzell-Leukämie und Variante

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Histologisch bestätigte Diagnose von HCL oder HCLv gemäß morphologischen und immunphänotypischen Kriterien der WHO-Klassifikation lymphoider Neoplasmen. Die Teilnehmer sollten mindestens eine der folgenden Therapieindikationen haben:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1 x10^3/mcL
  2. Hämoglobin <10 g/dl
  3. Blutplättchen<100 x10^3/mcl
  4. Symptomatische Splenomegalie
  5. Vergrößerte HCL-Masse oder Knochenläsion > 2 cm in der kurzen Achse
  6. Leukämie-Zellzahl >5x10^3/mcL

Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie geeignete Blutwerte aufweisen, werden nicht als nicht geeignet angesehen, wenn nachfolgende Blutwerte vor Beginn der Studientherapie schwanken und bis zum Zeitpunkt des Beginns der Studientherapie ungeeignet werden.

• Refraktäre oder rezidivierende Erkrankung – definiert als:

  • Refraktär – kein Ansprechen oder Krankheitsprogression in weniger als oder gleich 1 Jahr nach der Erstlinienbehandlung mit einem Purin-Analogon, oder
  • Rückfall – Rückfall nach einer Behandlung mit mindestens 1 vorangegangenen purinanalogen Behandlungen
• Patienten müssen BRAF WT sein, wie durch frisches Knochenmarkaspirat und/oder periphere Blutprobe oder Lymphknoten/Masse durch das Labor für Pathologie, NCI, bestätigt
• Teilnehmer, die nicht für eine Moxetumomab-Pasudotox-Studie bei NCI in Frage kommen, die nicht rechtzeitig erhalten werden können, keinen Zugang haben, nicht bereit sind, sich einer Moxetumomab-Pasudotox-Studie zu unterziehen oder die nicht bestanden haben
• Alter größer oder gleich 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2 (Karnofsky größer oder gleich 60 %).
• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 3-fachen der oberen Normgrenze (ULN), es sei denn, es stimmt mit Gilbert überein (Verhältnis zwischen Gesamt- und direktem Bilirubin > 5)
• AST und ALT kleiner oder gleich 3x ULN
• Alkalische Phosphatase < 2,5 x ULN
• Serum-Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert, berechnet mit eGFR
• Serumalbumin größer oder gleich 2 g/dL
• Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio < 2,5 x ULN (bei Warfarin PT/INR < 3,5 x ULN; bei sonstiger Antikoagulation Prothrombinzeit (PT) < 2,5 x ULN
• Fibrinogen größer oder gleich 0,5 x Untergrenze des Normalwerts

• Die Auswirkungen von Binimetinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt, daher müssen die Teilnehmer wirksame Verhütungsmethoden anwenden, wie unten beschrieben.

  • Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP), die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen vor Beginn der Studie und/oder während der Dauer der Studienbehandlung und bis 30 Tage nach der letzten Binimetinib-Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und keine Eizellen spenden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder Frauen, die prämenarchal oder postmenopausal sind (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache). Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Verhütungsmethode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Nicht alle Verhütungsmethoden sind hochwirksam. Weibliche Probanden müssen zusätzlich zu einer Barrieremethode allein eine hormonelle Methode anwenden, um die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft zu minimieren. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  • Nicht sterilisierte männliche Teilnehmer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, hochwirksame oder akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden und ab Studieneintritt bis 90 Tage nach der letzten Binimetinib-Dosis kein Sperma zu spenden.
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Muss an Studie 10-C-0066 teilnehmen: Sammlung menschlicher Proben zur Untersuchung von Haarzellen- und anderen Leukämien und zur Entwicklung rekombinanter Immuntoxine für die Krebsbehandlung

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Vortherapie mit Binimetinib.
• Teilnehmer, die andere Prüfpräparate erhalten oder innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein Prüfpräparat erhalten haben.
• Teilnehmer, die sich weniger als oder gleich 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber einem Bestandteil von Binimetinib oder seinen sonstigen Bestandteilen.
• Unfähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken und zu behalten.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studienbehandlung schwanger zu werden, beginnend mit dem Screening-Besuch. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Binimetinib das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit Binimetinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter behandelt wird.
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, Herzfunktionsstörung (Einzelheiten wie unten), unkontrollierte Lungeninfektion, Lungenödem oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Nachweis einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).

Hinweis: Teilnehmer mit Labornachweisen einer ausgeheilten HBV- oder HCV-Infektion können aufgenommen werden. Wenn der Teilnehmer positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Oberflächenantigen ist, muss er Tenofovir oder Entecavir einnehmen, und die virale Hepatitis-B-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Last muss <2000 IE/ml betragen

• Aktive zweite Malignität, die eine andere Behandlung als eine geringfügige Resektion von indolenten Krebsarten wie Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen erfordert.
• Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Teilnehmer, es sei denn, sie nehmen geeignete Anti-HIV-Medikamente mit einer CD4-Zahl von > 200 ein. Andernfalls besteht möglicherweise ein erhöhtes Infektionsrisiko.
• Vorgeschichte einer allogenen Knochenmark- oder Stammzelltransplantation.
• Bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  1. Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation) < 3 Monate vor Beginn der Studientherapie;
  2. Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad größer oder gleich 2);
  3. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder transthorakales Echokardiogramm (TTE);
  4. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender systolischer Blutdruck größer oder gleich 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck größer oder gleich 100 mmHg trotz aktueller Therapie;
  5. Vorgeschichte oder Vorhandensein klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (einschließlich Ruhebradykardie, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder unkontrollierte paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie);
  6. Dreifaches durchschnittliches QTcF-Basisintervall von mindestens 480 ms.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. aktive ulzerative Erkrankung, unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter Darmresorption) oder kürzlich aufgetreten (weniger als oder gleich 3 Monate) Geschichte eines teilweisen oder vollständigen Darmverschlusses oder anderer Zustände, die die Resorption von oralen Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen.
• Gleichzeitige neuromuskuläre Erkrankung, die mit einer erhöhten CK einhergeht (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
• Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen von RVO oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); Vorgeschichte von Makulopathie oder Retinopathie, für die ein erhöhtes Risiko besteht

MEK-induzierte Exsudation (z. B. zentrale seröse Retinopathie).

-Anamnese von thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen weniger als oder gleich 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele sind transiente ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Unfälle, hämodynamisch signifikante (d. h. massive oder submassive) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.

Hinweis: Teilnehmer mit entweder tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die nicht zu hämodynamischer Instabilität führen, dürfen sich anmelden, solange sie mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten.

Hinweis: Teilnehmer mit thromboembolischen Ereignissen im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren können aufgenommen werden.