Osimertinibi ja sitten kemoterapia EGFR-mutaation aiheuttamassa keuhkosyövässä Osimertinibin kolmannen linjan uudelleenhaastuksella (OCELOT)

Sisällyttämiskriteerit:

• Tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä
• Vähintään 18-vuotiaat mies- tai naispotilaat
• Patologisesti todistettu pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (ts. vaihe M1 (metastaasi) tai aikaisemmat vaiheet, jos ne eivät sovellu tai eivät sovellu radikaalihoitoon). Potilailla tulee olla kudosdiagnoosi keuhkosyöpään joko histologian tai sytologian perusteella, mutta mikäli kudosta ei ole riittävästi molekyylianalyysiin, kiertävän kasvaimen deoksiribonukleiinihappo (ctDNA) -analyysissä tunnistetut mutaatiot sallitaan.
• Potilailla on oltava tunnettu aktivoiva epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) mutaatio. Epätyypilliset epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGRF) mutaatiot ovat sallittuja. Epätyypilliset mutaatiot voivat vaatia sponsorin hyväksynnän. Exon 20 -lisäyksiä ei sallita.
• Potilailla on oltava itäisen yhteistyön onkologiaryhmän/World Health Organization Performance Status (ECOG/WHO-PS) 0–3 ja heidän on odotettava, että he voivat mahdollisesti saada toisen linjan kemoterapiaa
• Potilaiden elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa

• Naispuolisten koehenkilöiden tulee käyttää erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti, eivätkä he saa imettää ennen annoksen aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä tai heillä on oltava näyttöä ei-hedelmöittymisestä täyttämällä jokin seuraavista seuraavat kriteerit seulonnassa:

  • Postmenopausaali määritellään yli 50-vuotiaiksi ja amenorreoiseksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot ovat laitoksen vaihdevuosien jälkeisellä alueella.
  • Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimen ligaatiolla
• Miesten tulee olla halukkaita käyttämään esteehkäisyä
• Lisäkriteerit potilaille, jotka otetaan mukaan ensimmäisen linjan etenemisen jälkeen ja ennen toisen linjan kemoterapiaa:

• Koehenkilöillä on oltava täydelliset demografiset perustiedot (ikä metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän diagnosoinnissa, etninen tausta, tupakointitila, sukupuoli, aivojen etäpesäkkeitä historiassa) ja seuraavat tiedot on oltava saatavilla (tarvittaessa):

  o Ensimmäisen osimertinibiannoksen päivämäärä, päivämäärä, jolloin ensimmäisen linjan osimertinibihoito lopetettiin pysyvästi, ensimmäisen linjan etenemisen päivämäärä.

• Lisäkriteerit potilaille, jotka ilmoittautuvat kolmannen linjan osimertinibi-uudelleenhaasteen yhteydessä:

• Koehenkilöillä on oltava täydelliset demografiset perustiedot (metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) diagnoosin ikä, etnisyys, tupakointitila, sukupuoli, aivojen etäpesäkkeiden historia) ja seuraavat tiedot on oltava saatavilla (tarvittaessa):

  o Ensimmäisen osimertinibiannoksen päivämäärä, päivämäärä, jolloin ensimmäisen linjan osimertinibi lopetettiin pysyvästi, ensimmäisen linjan etenemisen päivämäärä, toisen linjan kemoterapian aloituspäivä, mikä platinakemoterapia annettiin, jos pemetreksedin ylläpitohoitoa annettiin, päivämäärä, jolloin toisen linjan kemoterapia aloitettiin kemoterapia lopetettiin pysyvästi ja etenemispäivä toisen linjan hoidossa.

• Potilaiden on täytynyt saada platina/pemetreksedi kemoterapiaa toisen linjan kemoterapiassa
• Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty vähintään yhdeksi mitattavissa olevaksi leesioksi, joka voidaan arvioida tarkasti tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) lähtötilanteessa ja seurantakäynneillä. Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty vähintään yhdeksi mitattavissa olevaksi vaurioksi, joka voidaan arvioida tarkasti tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) lähtötilanteessa ja seurantakäynneillä.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen (koskee sekä tutkijahenkilöstöä että/tai mukana olevaa henkilökuntaa tutkimuspaikalla).
• Toinen invasiivinen maligniteetti kolmen edellisen vuoden aikana, muu kuin paikallinen ei-melanooma-ihosyöpä, joka voidaan sekoittaa epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) mutatoituneeseen keuhkosyöpään.
• Mikä tahansa muu vakava ja hallitsematon lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, joka todennäköisesti häiritsee tutkimuksen suorittamista.
• Raskaus tai imetys
• Hoito tutkimuslääkkeellä yhdisteen viiden puoliintumisajan tai 3 kuukauden sisällä sen mukaan, kumpi on suurempi.
• Tällä hetkellä saa (tai ei pysty lopettamaan käyttöä ennen ensimmäisen tutkimushoidon annosta) lääkkeitä tai yrttilisäaineita, joiden tiedetään olevan voimakkaita sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) indusoijia (vähintään 3 viikkoa ennen). Kaikkien potilaiden on pyrittävä välttämään samanaikaista lääkkeiden, yrttilisäaineiden ja/tai sellaisten elintarvikkeiden nauttimista, joilla on tunnettuja sytokromi P450 3A4:ää (CYP3A4) indusoivia vaikutuksia.
• Kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) luokka 1 tutkimushoidon aloitushetkellä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2, aikaisempaa platinahoitoon liittyvää neuropatiaa.
• Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti ja aktiivinen verenvuotodiateesi, jotka tutkijan mielestä tekevät potilaan osallistumisesta tutkimukseen ei-toivottua tai jotka vaarantaisivat tutkimussuunnitelman noudattamisen, tai aktiivisesta infektiosta, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
• Potilaat, joilla on selkäytimen kompressio, oireenmukaisia ​​ja epästabiileja aivometastaaseja lukuun ottamatta potilaita, jotka ovat saaneet lopullisen hoidon päätökseen ja joiden neurologinen tila on ollut vakaa vähintään 2 viikon ajan lopullisen hoidon päättymisen jälkeen. Potilaat voivat käyttää kortikosteroideja aivometastaasien hallintaan, jos he ovat olleet vakaalla annoksella 2 viikkoa (14 päivää) ennen tutkimushoidon aloittamista ja ovat kliinisesti oireettomia.
• Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi osimertinibin riittävän imeytymisen.
• Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), lääkkeiden aiheuttama ILD, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.
• Riittämätön luuydinreservi tai elimen toiminta (kuten mikä tahansa seuraavista laboratorioarvoista osoittaa: absoluuttinen neutrofiilien määrä alle 1,5 x 10 potenssiin 9/l, verihiutaleiden määrä alle 100 x 10 potenssiin 9/l, hemoglobiini alle 90 g/l), alaniiniaminotransferaasi yli 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), jos ei havaittavissa olevia maksametastaaseja tai yli 5 kertaa ULN maksametastaasien läsnä ollessa; aspartaattiaminotransferaasi yli 2,5 kertaa ULN, jos ei osoitettavissa maksametastaasseja, tai yli 5 kertaa ULN maksametastaasien läsnä ollessa; kokonaisbilirubiini yli 1,5 kertaa ULN, jos ei maksametastaaseja tai yli 3 kertaa ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän [konjugoitumaton hyperbilirubinemia] tai maksametastaasien läsnä ollessa; seerumin kreatiniini yli 1,5 kertaa ULN ja kreatiniinipuhdistuma alle 50 ml/min [mitattuna tai laskettuna Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä] - kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on yli 1,5 kertaa ULN.
• Aiempi yliherkkyys jollekin osimertinibin aktiiviselle tai inaktiiviselle apuaineelle tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin osimertinibi.
• Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
• Aiempi adjuvanttisytotoksinen kemoterapia 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Edellinen adjuvantti anti-ohjelmoitu solukuolema-proteiini 1 (anti-PD-1) tai anti-ohjelmoitu kuolema-ligandi 1 (anti-PD-L1) -hoito 90 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
• Potilaat, jotka ilmoittautuvat ennen ensilinjan osimertinibihoitoa:
• Mikä tahansa aikaisempi systeeminen hoito epidermaalisen kasvutekijäreseptorimutaation (EGFR+) kehittyneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (aNSCLC) hoitoon.

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

  • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc), joka on yli 470 ms, saatu 3 EKG:stä, käyttämällä seulontaklinikan EKG-koneella johdettua QTc-arvoa
  • Kliinisesti tärkeät lepo-EKG:n rytmi-, johtumis- tai morfologiahäiriöt, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos ja toisen asteen sydänkatkos.
  • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, elektrolyyttihäiriöt [mukaan lukien seerumin/plasman kaliumpitoisuus alle normaalin alarajan (LLN), seerumin/plasman magnesium suurempi kuin normaalin alaraja ( LLN), seerumin/plasman kalsium pienempi kuin normaalin alaraja (LLN)], synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-väli ja aiheuttaa Torsades de Pointes.
• Potilailla, jotka otetaan etenemisen jälkeen ensimmäisen linjan osimertinibihoitoon ja ennen toisen linjan kemoterapiaa, kaikilla potilailla on oltava:
• Sai osimertinibia ensilinjan eikä muuta systeemistä hoitoa epidermaalisen kasvutekijäreseptorimutaation (EGFR+) kehittyneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (aNSCLC) hoitoon.
• Kolmannen linjan osimertinibi-uudelleenhaasteen yhteydessä ilmoittautuneiden potilaiden tulee olla:
• Sai osimertinibia ensimmäisen linjan ja sen jälkeen toisen linjan platinaa (karboplatiini/sisplatiini) pemetreksedin kanssa (pemetreksedin ylläpito on sallittu), eikä muuta systeemistä hoitoa niiden epidermaalisen kasvutekijäreseptorimutaation (EGFR+) kehittyneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon.

• Sai vähintään yhden annoksen platinaa (karboplatiini/sisplatiini) pemetreksedin kanssa.

  • JA
• Viimeisestä ensimmäisen linjan osimertinibiannoksesta on kulunut vähintään 90 päivää.