Osimertinib seguido de quimioterapia en el cáncer de pulmón con mutación de EGFR con reexposición de tercera línea a osimertinib (OCELOT)

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
• Pacientes masculinos o femeninos de al menos 18 años de edad
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado probado patológicamente (es decir, estadio M1 (metástasis), o estadios anteriores si no es apto o apto para un tratamiento radical). Los pacientes deben tener un diagnóstico de tejido de cáncer de pulmón, ya sea por histología o citología, sin embargo, en caso de que no haya suficiente tejido para el análisis molecular, se permitirán las mutaciones identificadas en el análisis del ácido desoxirribonucleico (ctDNA) tumoral circulante.
• Los pacientes deben tener una mutación conocida del receptor del factor de crecimiento epidérmico activador (EGFR). Se permiten mutaciones atípicas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGRF). Las mutaciones atípicas pueden requerir la aprobación del patrocinador. No se permitirán inserciones del exón 20.
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico del Este/Organización Mundial de la Salud (ECOG/WHO-PS) de 0-3 y una expectativa de que podrían recibir quimioterapia de segunda línea.
• Los pacientes deben tener una expectativa de vida esperada de al menos 12 semanas.

• Las mujeres deben estar usando medidas anticonceptivas altamente efectivas, y deben tener una prueba de embarazo negativa y no estar amamantando antes del inicio de la dosificación si tienen potencial fértil o deben tener evidencia de potencial no fértil al cumplir uno de los requisitos. siguientes criterios en la selección:

  • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
  • Las mujeres menores de 50 años se consideran posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para la institución.
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
• Los sujetos masculinos deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera.
• Criterios adicionales para pacientes que se inscriben después de la progresión de primera línea y antes de la quimioterapia de segunda línea:

• Los sujetos deben tener datos demográficos iniciales completos disponibles (edad en el momento del diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, origen étnico, tabaquismo, sexo, antecedentes de metástasis cerebral) y debe estar disponible lo siguiente (si corresponde):

  o Fecha de la primera dosis de osimertinib, fecha en que se interrumpió permanentemente el osimertinib de primera línea, fecha de progresión de la primera línea.

• Criterios adicionales para pacientes que se inscriban en el momento de la nueva provocación de osimertinib de tercera línea:

• Los sujetos deben tener datos demográficos iniciales completos disponibles (edad en el momento del diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (NSCLC), origen étnico, tabaquismo, sexo, antecedentes de metástasis cerebral) y debe estar disponible lo siguiente (si corresponde):

  o Fecha de la primera dosis de osimertinib, fecha en que se interrumpió permanentemente osimertinib de primera línea, fecha de progresión de primera línea, fecha en que se inició la quimioterapia de segunda línea, qué quimioterapia con platino se administró, si se administró mantenimiento con pemetrexed, fecha en que se inició la quimioterapia de segunda línea. la quimioterapia se detuvo de forma permanente y la fecha de progresión en el tratamiento de segunda línea.

• Los pacientes deben haber recibido quimioterapia con platino/pemetrexed en la quimioterapia de segunda línea.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible definida como al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) al inicio y en las visitas de seguimiento. Los sujetos deben tener una enfermedad medible definida como al menos una lesión medible que puede evaluarse con precisión mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) al inicio y en las visitas de seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal involucrado en el sitio del estudio).
• Una segunda neoplasia maligna invasiva en los tres años anteriores, distinta del cáncer de piel no melanoma localizado, que podría confundirse con el cáncer de pulmón con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
• Cualquier otra afección médica o psiquiátrica grave y no controlada que pueda interferir en la realización del estudio.
• Embarazo o lactancia
• Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las cinco vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor.
• Recibe actualmente (o no puede dejar de usarlos antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser potentes inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (al menos 3 semanas antes). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos de hierbas y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre el citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que el grado 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) en el momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de alopecia y grado 2, neuropatía previa relacionada con la terapia con platino.
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, haga que el paciente no desee participar en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Pacientes con compresión de la médula espinal, metástasis cerebrales sintomáticas e inestables, excepto aquellos pacientes que hayan completado la terapia definitiva y hayan tenido un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas después de completar la terapia definitiva. Los pacientes pueden recibir corticosteroides para controlar las metástasis cerebrales si han recibido una dosis estable durante 2 semanas (14 días) antes del inicio del tratamiento del estudio y están clínicamente asintomáticos.
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib.
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
• Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica (como se demuestra por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio: recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1,5 x 10 elevado a 9/l, recuento de plaquetas inferior a 100 x 10 elevado a 9/l, hemoglobina inferior a 90 g/l), alanina aminotransferasa superior a 2,5 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o superior a 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas; aspartato aminotransferasa superior a 2,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o superior a 5 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas; bilirrubina total superior a 1,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas o superior a 3 veces el LSN en presencia de síndrome de Gilbert [hiperbilirrubinemia no conjugada] documentado o metástasis hepáticas; creatinina sérica superior a 1,5 veces el ULN junto con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min [medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault]: la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es superior a 1,5 veces el ULN.
• Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes activos o inactivos de osimertinib o fármacos con una estructura química o clase similar a osimertinib.
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Quimioterapia citotóxica adyuvante previa dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Terapia adyuvante anterior contra la proteína 1 de muerte celular programada (anti-PD-1) o anti-ligando 1 de muerte programada (anti-PD-L1) dentro de los 90 días anteriores a la inscripción.
• Para pacientes inscritos antes del tratamiento de primera línea con osimertinib:
• Cualquier tratamiento sistémico previo para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (aNSCLC) con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR+).

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) superior a 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado.
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, anomalías electrolíticas [incluido el potasio sérico/plasmático por debajo del límite inferior de la normalidad (LLN), el magnesio sérico/plasmático por encima del límite inferior de la normalidad ( LLN), calcio sérico/plasmático inferior al límite inferior de la normalidad (LLN)], síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT y causar Torsades de Pointes.
• Para los pacientes que se inscriban después de la progresión con osimertinib de primera línea y antes de la quimioterapia de segunda línea, todos los pacientes deben tener:
• Recibió osimertinib como primera línea y ninguna otra terapia sistémica para su cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (aNSCLC) con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR+).
• Para los pacientes que se inscriban en el momento de la reexposición de osimertinib de tercera línea, todos los pacientes deben tener:
• Recibió osimertinib en primera línea seguido de platino de segunda línea (carboplatino/cisplatino) con pemetrexed (se permite el mantenimiento con pemetrexed), y ninguna otra terapia sistémica para su cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR+).

• Recibió un mínimo de 1 dosis de platino (carboplatino/cisplatino) con pemetrexed.

  • Y
• Han transcurrido al menos 90 días desde la última dosis de osimertinib de primera línea.