Osimertinib seguito da chemioterapia nel carcinoma polmonare con mutazione dell'EGFR con osimertinib di terza linea Rechallenge (OCELOT)

Criterio di inclusione:

• Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Pazienti di sesso maschile o femminile di almeno 18 anni di età
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato patologicamente provato (es. stadio M1 (metastasi), o stadi precedenti se non idonei o non idonei al trattamento radicale). I pazienti devono avere una diagnosi tissutale di cancro del polmone, mediante istologia o citologia, tuttavia, nel caso in cui vi sia tessuto insufficiente per l'analisi molecolare, saranno consentite le mutazioni identificate nell'analisi dell'acido deossiribonucleico del tumore circolante (ctDNA).
• I pazienti devono avere una mutazione attivante nota del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Sono consentite mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico atipico (EGRF). Le mutazioni atipiche possono richiedere l'approvazione dello sponsor. Gli inserimenti dell'esone 20 non saranno consentiti.
• I pazienti devono avere un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group/Organizzazione mondiale della sanità (ECOG/WHO-PS) di 0-3 e un'aspettativa di poter potenzialmente ricevere la chemioterapia di seconda linea
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita prevista di almeno 12 settimane

• I soggetti di sesso femminile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci e devono avere un test di gravidanza negativo e non essere in allattamento prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei requisiti seguenti criteri allo screening:

  • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
  • Le donne sotto i 50 anni sono considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
• I soggetti di sesso maschile dovrebbero essere disposti a usare la contraccezione di barriera
• Ulteriori criteri per l'arruolamento dei pazienti dopo la progressione di prima linea e prima della chemioterapia di seconda linea:

• I soggetti devono disporre di dati demografici completi al basale (età alla diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, etnia, abitudine al fumo, sesso, anamnesi di metastasi cerebrali) e devono essere disponibili quanto segue (se applicabile):

  o Data della prima dose di osimertinib, data in cui osimertinib di prima linea è stato definitivamente interrotto, data della progressione di prima linea.

• Criteri aggiuntivi per i pazienti che si arruolano al momento della risomministrazione di osimertinib in terza linea:

• I soggetti devono disporre di dati demografici completi al basale (età alla diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC), etnia, abitudine al fumo, sesso, anamnesi di metastasi cerebrali) e devono essere disponibili quanto segue (se applicabile):

  o Data della prima dose di osimertinib, data in cui osimertinib di prima linea è stato definitivamente interrotto, data di progressione in prima linea, data di inizio della chemioterapia di seconda linea, quale chemioterapia a base di platino è stata somministrata, se è stato somministrato il mantenimento con pemetrexed, data in cui è stata somministrata la chemioterapia di seconda linea la chemioterapia è stata definitivamente interrotta e la data della progressione nel trattamento di seconda linea.

• I pazienti devono aver ricevuto chemioterapia a base di platino/pemetrexed nella chemioterapia di seconda linea
• I soggetti devono avere una malattia misurabile definita come almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) al basale e alle visite di follow-up. I soggetti devono avere una malattia misurabile definita come almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutato mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) al basale e nelle visite di follow-up.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sperimentatore che/o al personale coinvolto nel sito dello studio).
• Un secondo tumore maligno invasivo nei tre anni precedenti, diverso dal carcinoma cutaneo localizzato non melanoma, che potrebbe essere confuso con il carcinoma polmonare mutato del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).
• Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica grave e incontrollata che potrebbe interferire con lo svolgimento dello studio.
• Gravidanza o allattamento
• Trattamento con un farmaco sperimentale entro cinque emivite del composto o 3 mesi, a seconda di quale sia maggiore.
• Attualmente in trattamento (o incapace di interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (almeno 3 settimane prima). Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
• Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e del grado 2, precedente neuropatia correlata alla terapia con platino.
• Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
• Pazienti con compressione del midollo spinale, metastasi cerebrali sintomatiche e instabili ad eccezione di quei pazienti che hanno completato la terapia definitiva e hanno avuto uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia definitiva. I pazienti possono assumere corticosteroidi per controllare le metastasi cerebrali se hanno assunto una dose stabile per 2 settimane (14 giorni) prima dell'inizio del trattamento in studio e sono clinicamente asintomatici.
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib.
• Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
• Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo (come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio: conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1,5 x 10 elevato a 9/L, conta piastrinica inferiore a 100 x 10 elevato a 9/L, emoglobina inferiore a 90 g/L), alanina aminotransferasi superiore a 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o superiore a 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche; aspartato aminotransferasi superiore a 2,5 volte l'ULN se non sono dimostrabili metastasi epatiche o superiore a 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche; bilirubina totale superiore a 1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o superiore a 3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata [iperbilirubinemia non coniugata] o metastasi epatiche; creatinina sierica superiore a 1,5 volte l'ULN in concomitanza con clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min [misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault] - la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è superiore a 1,5 volte l'ULN.
• Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti attivi o inattivi di osimertinib o farmaci con struttura chimica o classe simile a osimertinib.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
• Precedente chemioterapia citotossica adiuvante nei 6 mesi precedenti l'arruolamento.
• Precedente terapia adiuvante anti proteina di morte programmata 1 (anti-PD-1) o anti ligando di morte programmata 1 (anti-PD-L1) entro 90 giorni prima dell'arruolamento.
• Per i pazienti che si arruolano prima del trattamento di prima linea con osimertinib:
• Qualsiasi precedente terapia sistemica per il carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (aNSCLC) con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR+).

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) superiore a 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina ECG della clinica di screening
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado e blocco cardiaco di secondo grado.
  • Eventuali fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, anomalie elettrolitiche [compresi potassio sierico/plasmatico inferiore al limite inferiore della norma (LLN), magnesio sierico/plasmatico superiore al limite inferiore della norma ( LLN), calcio sierico/plasmatico inferiore al limite inferiore della norma (LLN)], sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta.
• Per i pazienti che si arruolano dopo la progressione con osimertinib di prima linea e prima della chemioterapia di seconda linea, tutti i pazienti devono avere:
• Ricevuto osimertinib in prima linea e nessun'altra terapia sistemica per il carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (aNSCLC) con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR+).
• Per i pazienti che si arruolano al momento del rechallenge di osimertinib di terza linea, tutti i pazienti devono avere:
• Ricevuto osimertinib in prima linea seguito da platino (carboplatino/cisplatino) in seconda linea con pemetrexed (è consentito il mantenimento con pemetrexed) e nessun'altra terapia sistemica per il carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR+).

• Ha ricevuto almeno 1 dose di platino (carboplatino/cisplatino) con pemetrexed.

  • E
• Sono trascorsi almeno 90 giorni dall'ultima dose di osimertinib di prima linea.