Осимертиниб, затем химиотерапия при раке легкого с мутацией EGFR с повторным назначением осимертиниба третьей линии (OCELOT)

Критерии включения:

• Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
• Пациенты мужского или женского пола в возрасте не менее 18 лет
• Патологически подтвержденный распространенный немелкоклеточный рак легкого (т. стадия М1 (метастазы) или более ранние стадии при непригодности или невозможности радикального лечения). У пациентов должен быть тканевой диагноз рака легкого либо гистологически, либо цитологически, однако, в случае недостаточности ткани для молекулярного анализа, будут разрешены мутации, выявленные при анализе циркулирующей опухолевой дезоксирибонуклеиновой кислоты (цДНК).
• Пациенты должны иметь известную мутацию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Допускаются мутации атипичного рецептора эпидермального фактора роста (EGRF). Атипичные мутации могут потребовать одобрения спонсора. Вставки Exon 20 не допускаются.
• Пациенты должны иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы/Всемирной организации здравоохранения (ECOG/WHO-PS) 0–3 и ожидание, что они потенциально могут получить химиотерапию второй линии.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.

• Субъекты женского пола должны использовать высокоэффективные меры контрацепции и должны иметь отрицательный результат теста на беременность и не кормить грудью до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполнив одно из требований. следующие критерии при скрининге:

  • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
  • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения, а уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
  • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
• Субъекты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию.
• Дополнительные критерии для включения пациентов после прогрессирования первой линии и перед химиотерапией второй линии:

• Субъекты должны иметь полные исходные демографические данные (возраст на момент постановки диагноза метастатического немелкоклеточного рака легкого, этническая принадлежность, статус курения, пол, наличие метастазов в головной мозг в анамнезе), а также должны быть доступны следующие данные (если применимо):

  o Дата введения первой дозы осимертиниба, дата окончательного прекращения приема осимертиниба первой линии, дата прогрессирования заболевания первой линии.

• Дополнительные критерии для пациентов, включенных в исследование во время повторного назначения осимертиниба третьей линии:

• Субъекты должны иметь полные базовые демографические данные (возраст на момент постановки диагноза метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), этническая принадлежность, статус курения, пол, метастазы в головной мозг в анамнезе), а также должны быть доступны следующие данные (если применимо):

  o Дата введения первой дозы осимертиниба, дата окончательного прекращения приема осимертиниба первой линии, дата прогрессирования первой линии, дата начала химиотерапии второй линии, какая химиотерапия назначалась платиной, если проводилась поддерживающая химиотерапия пеметрекседом, дата второй линии химиотерапия была окончательно прекращена, и дата прогрессирования заболевания была назначена на терапию второй линии.

• Пациенты должны получать химиотерапию препаратами платины/пеметрекседа в рамках химиотерапии второй линии.
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно измеримое поражение, которое можно точно оценить с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) на исходном уровне и при последующих посещениях. Субъекты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно измеримое поражение, которое могут быть точно оценены с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) на исходном уровне и при последующем посещении.

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу исследователя, так и/или к привлеченному персоналу в исследовательском центре).
• Второе инвазивное злокачественное новообразование за последние три года, кроме локализованного немеланомного рака кожи, которое можно спутать с раком легкого с мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
• Любое другое серьезное и неконтролируемое медицинское или психиатрическое состояние, которое может помешать проведению исследования.
• Беременность или лактация
• Лечение исследуемым препаратом в течение пяти периодов полувыведения соединения или 3 месяцев, в зависимости от того, что больше.
• В настоящее время принимаете (или не можете прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарства или растительные добавки, которые, как известно, являются мощными индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (по крайней мере, за 3 недели до этого). Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индукторными эффектами на цитохром P450 3A4 (CYP3A4).
• Любая нерешенная токсичность от предыдущей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и 2-й степени невропатии, связанной с предшествующей терапией препаратами платины.
• Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.
• Пациенты со сдавлением спинного мозга, симптоматическими и нестабильными метастазами в головной мозг, за исключением тех пациентов, которые завершили радикальную терапию и имеют стабильный неврологический статус в течение как минимум 2 недель после завершения радикальной терапии. Пациенты могут принимать кортикостероиды для контроля метастазов в головной мозг, если они получали стабильную дозу в течение 2 недель (14 дней) до начала исследуемого лечения и клинически бессимптомны.
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, невозможность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию осимертиниба.
• История болезни интерстициальной болезни легких (ИЗЛ), лекарственной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
• Недостаточный резерв костного мозга или функция органа (что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей: абсолютное количество нейтрофилов менее 1,5 x 10 в степени 9/л, количество тромбоцитов менее 100 x 10 в степени 9/л, гемоглобин менее 90 г/л), аланинаминотрансфераза выше верхней границы нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза при отсутствии явных метастазов в печень или выше ВГН более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени; аспартатаминотрансфераза выше ВГН более чем в 2,5 раза при отсутствии видимых метастазов в печени или выше ВГН более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени; общий билирубин превышает ВГН более чем в 1,5 раза при отсутствии метастазов в печень или превышает ВГН более чем в 3 раза при наличии подтвержденного синдрома Жильбера [неконъюгированная гипербилирубинемия] или метастазов в печени; уровень креатинина в сыворотке более чем в 1,5 раза выше ВГН одновременно с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин [измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта] — подтверждение клиренса креатинина требуется только тогда, когда креатинин превышает ВГН более чем в 1,5 раза.
• История гиперчувствительности к любому из активных или неактивных вспомогательных веществ осимертиниба или препаратов с химической структурой или классом, аналогичным осимертинибу.
• Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
• Предыдущая адъювантная цитотоксическая химиотерапия в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Предыдущая адъювантная терапия против белка запрограммированной гибели клеток 1 (анти-PD-1) или против лиганда запрограммированной смерти 1 (анти-PD-L1) в течение 90 дней до регистрации.
• Для пациентов, включенных в исследование до лечения осимертинибом первой линии:
• Любая предыдущая системная терапия распространенного немелкоклеточного рака легкого (aNSCLC) с мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR+).

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Среднее значение скорректированного интервала QT в состоянии покоя (QTc) более 470 мс, полученное из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с использованием значения QTc, полученного с помощью аппарата для ЭКГ в скрининговой клинике.
  • Любые клинически важные аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени и блокада сердца второй степени.
  • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, нарушения электролитного баланса [включая содержание калия в сыворотке/плазме ниже нижней границы нормы (LLN), содержание магния в сыворотке/плазме выше нижней границы нормы ( LLN), уровень кальция в сыворотке/плазме ниже нижнего предела нормы (LLN)], врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любые сопутствующие препараты, которые, как известно, пролонгируют интервала QT и вызывают пируэтную желудочковую тахикардию.
• Для пациентов, включенных в исследование после прогрессирования на осимертинибе первой линии и перед химиотерапией второй линии, все пациенты должны иметь:
• Получали осимертиниб в качестве первой линии и не получали никакой другой системной терапии для распространенного немелкоклеточного рака легкого (aNSCLC) с мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR+).
• Для пациентов, включенных во время повторного назначения осимертиниба третьей линии, все пациенты должны иметь:
• Получали осимертиниб в первой линии, а затем платину второй линии (карбоплатин/цисплатин) с пеметрекседом (поддерживающая терапия пеметрекседом разрешена), и никакой другой системной терапии для распространенного немелкоклеточного рака легкого с мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR+).

• Получил минимум 1 дозу платины (карбоплатин/цисплатин) с пеметрекседом.

  • И
• Прошло не менее 90 дней с момента последней дозы осимертиниба первой линии.