Kolmannen vaiheen tutkimus ensifentriinin turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

Tietoinen suostumus

1. Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen osoittaen ymmärtävänsä tutkimuksen ja tutkimusmenettelyjen tarkoituksen ja suostuvansa noudattamaan tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) lueteltuja vaatimuksia ja rajoituksia.

   Ikä ja sukupuoli

2. Ikä: Potilaan tulee olla seulontahetkellä 40–80-vuotias.

3. Seksi:

   • Miehet ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he suostuvat käyttämään ehkäisyä seulonnan ehkäisyohjeissa kuvatulla tavalla ja koko tutkimuksen ajan ja vähintään 30 päivää viimeisen sokkotutkimuksen annoksen jälkeen.

   • Naiset voivat osallistua, jos he eivät ole raskaana, eivät imetä ja jos vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

     1. Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP). Tai
     2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita seulonnasta ja koko tutkimuksen ajan ja vähintään 30 päivän ajan viimeisen sokkoutetun tutkimuslääkityksen annoksen jälkeen.

   Tupakoinnin historia

4. Tupakointihistoria: Nykyiset tai entiset tupakoitsijat, jotka ovat tupakoineet ≥ 10 askin vuotta seulonnassa (käynti 0) [askivuosien lukumäärä = (savukkeiden määrä päivässä / 20) × poltettu vuosien määrä (esim. 20 savuketta per päivässä 10 vuoden ajan tai 10 savuketta päivässä 20 vuoden ajan)]. Piippujen ja/tai sikareiden käyttöä ei voida käyttää pakkausvuoden historian laskemiseen. Entiset tupakoitsijat määritellään henkilöiksi, jotka ovat lopettaneet tupakoinnin vähintään 6 kuukautta ennen käyntiä 0. Tupakoinnin lopettamisohjelmat ovat sallittuja tutkimuksen aikana.

   COPD-diagnoosi, oireet, vakavuus ja ylläpitohoito

5. Keuhkoahtaumatautidiagnoosi: Potilaat, joilla on todettu kliininen keuhkoahtaumatauti, kuten American Thoracic Societyn (ATS)/European Respiratory Societyn (ERS) ohjeissa (Celli BR, 2004) on määritelty ja joiden oireet ovat yhteensopivia COPD:n kanssa.
6. COPD-oireet: Pistemäärä ≥2 Modified Medical Research Councilin (mMRC) hengenahdistusasteikolla.

7. COPD:n vaikeusaste:

   1. Pre- ja Post-albuterol/salbutamol FEV1/FVC-suhde <0,70.
   2. Post-albuterol/salbutamol FEV1 ≥30 % ja ≤70 % ennustetusta normaalista laskettuna National Health and Nutrition Examination Survey III -tutkimuksella.

8. Ylläpitohoito: Potilaat, jotka eivät saa ylläpito-/taustahoitoa, tai potilaat, jotka saavat stabiilia ylläpitohoitoa LAMA- tai LABA-hoidossa, ovat kelvollisia. LAMA- tai LABA-ylläpitohoitoa saavien potilaiden on osoitettava käyttäneensä LAMA- tai LABA-ylläpitohoitoa vakaasti vähintään 3 kuukauden ajan ennen seulontaa ja suostuttava jatkamaan käyttöä tutkimuksen ajan. Taustahoito LAMA- tai LABA-keuhkoputkia laajentava hoito rajoitetaan 50 %:iin potilaista.

   Muut sisällyttämisen vaatimukset

9. Pystyy pidättämään SABA:t 4 tunnin ajan ennen minkä tahansa spirometrian aloittamista. LAMA- tai LABA-ylläpitohoitoon kuuluvien potilaiden on kyettävä pidättelemään kahdesti päivässä suoritettavaa LAMA- tai LABA-hoitoa 24 tunnin ajan ja kerran päivässä annettavaa LAMA- tai LABA-hoitoa 48 tuntia ennen spirometrian aloittamista.
10. Pystyy käyttämään tutkimussumutinta oikein ja noudattamaan kaikkia tutkimusrajoituksia ja -menettelyjä.
11. Kyky suorittaa hyväksyttävä spirometria ATS/ERS-ohjeiden mukaisesti.

Satunnaistuksen kriteerit Satunnaistuksen sisällyttämisen kriteerit

1. COPD:n oireet: Pistemäärä ≥2 mMRC-dyspnea-asteikolla.
2. Sähköisen päiväkirjan täyttäminen vähintään 5 sisäänajojakson 7 viimeisestä päivästä.

Poissulkemiskriteerit:

Nykyinen tila tai sairaushistoria

1. Henkeä uhkaavaa keuhkoahtaumatautia, mukaan lukien tehohoitoon pääsy ja/tai intubaatiota vaativa historia.
2. Sairaalahoidot COPD:n, keuhkokuumeen tai koronavirustaudin 2019 (COVID-19) vuoksi 12 viikkoa ennen seulontaa ja/tai positiivinen COVID-19-testitulos, joka viittaa aktiiviseen infektioon seulonnassa. Potilaita, joilla on COVID-19-vasta-aineita aikaisemmasta altistumisesta ilman aktiivista infektiota, ei suljeta pois.
3. Keuhkoahtaumataudin paheneminen, joka vaatii oraalisia tai parenteraalisia steroideja 3 kuukauden sisällä seulonnasta.
4. Edellinen keuhkojen resektio tai keuhkojen pienennysleikkaus 1 vuoden sisällä seulonnasta.
5. Pitkäaikainen hapenkäyttö määritellään yli 12 tuntia päivässä määrätyksi happihoidoksi. Tarvittava hapen käyttö (≤12 tuntia päivässä) ei ole poissulkevaa.
6. Keuhkojen kuntoutus, ellei tällainen hoito ole ollut vakaassa ylläpitovaiheessa 4 viikkoa ennen käyntiä 1 ja pysyy vakaana tutkimuksen aikana.
7. Alahengitystieinfektio 6 viikon sisällä seulonnasta.
8. Muut hengityssairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, nykyinen astmadiagnoosi, aktiivinen tuberkuloosi, keuhkosyöpä, sarkoidoosi, keuhkofibroosi, interstitiaaliset keuhkosairaudet, epästabiili uniapnea, tunnettu alfa-1-antitrypsiinipuutos, core pulmonale, kliinisesti merkittävä keuhkoverenpainetauti, kliinisesti merkittävä bronkiektaasi tai muut aktiiviset keuhkosairaudet.
9. Suuri leikkaus (vaatii yleisanestesian) 6 viikon aikana ennen seulontaa, täydellisen toipumisen puute leikkauksesta seulonnassa tai suunniteltu leikkaus tutkimuksen loppuun asti.

10. Historiallinen tai nykyinen näyttö kliinisesti merkittävästä sydän- ja verisuonisairaudesta, joka määritellään sairaudeksi, joka tutkijan näkemyksen mukaan vaarantaisi potilaan turvallisuuden osallistumalla tai joka voisi vaikuttaa tehoon tai turvallisuusanalyysiin, jos sairaus/tila pahenee tutkimuksen aikana. tutkimus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    • Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen seulontatutkimusta.
    • Epästabiili tai hengenvaarallinen sydämen rytmihäiriö, joka vaatii toimenpiteitä 3 kuukauden sisällä ennen seulontatutkimusta.
    • New York Heart Associationin luokan III ja luokan IV sydämen vajaatoiminnan diagnoosi.
11. Krooninen hallitsematon sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, endokriininen, aktiivinen kilpirauhasen liikatoiminta, neurologiset, maksan, maha-suolikanavan, munuaisten, hematologiset, urologiset, immunologiset, psykiatriset tai oftalmiset sairaudet, jotka tutkija uskoo olevan kliinisesti merkittäviä.
12. Epästabiili maksasairaus, jonka määrittelee askites, enkefalopatia, koagulopatia, hypoalbuminemia, ruokatorven tai mahalaukun suonikohjut tai jatkuva keltaisuus, kirroosi, tunnetut sapen poikkeavuudet (paitsi Gilbertin oireyhtymä tai oireettomat sappikivet).
13. Aiempi tai nykyinen maligniteetti missä tahansa elinjärjestelmässä, hoidettu tai hoitamaton viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi paikallinen ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä.

14. Fyysisen tutkimuksen havainnot, joita tutkija pitää kliinisesti merkittävinä seulonnassa.

    Aikaisempi/samaaikainen hoito

15. Kiellettyjen lääkkeiden käyttö määräajoin

    Huumeiden tai alkoholin väärinkäytön historia tai epäily

16. Nykyinen tai aikaisempi huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö viimeisen viiden vuoden aikana.

    Laboratorio- ja muut diagnostiset parametrit

17. Glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) <30 ml/min. Kroonisen munuaistaudin epidemiologisen yhteistyön kreatiniinilaskelmaa (2009) käytetään.
18. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≥ 2 x normaalin yläraja (ULN), alkalinen fosfataasi ja/tai bilirubiini > 1,5 x ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 %).

19. Hepatiitti B vasta-aine:

    • Positiiviset löydökset sekä hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg) että hepatiitti B -ydinvasta-aineelle (anti-HBc) ovat poissuljettuja, koska tämä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
    • Negatiiviset löydökset HBsAg:n ja hepatiitti B:n pintavasta-aineista (anti-HBs), mutta positiiviset löydökset anti-HBc:stä ovat poissuljettuja, koska tämä voi viitata meneillään olevaan tai paranevaan infektioon.
    • Positiivisia löydöksiä anti-HBc:lle ja anti-HBs:lle, mutta negatiivisia löydöksiä HBsAg:lle ei voida sulkea pois, koska tämä viittaa luonnollisesta infektiosta johtuvaan immuniteettiin.
    • Positiiviset löydökset anti-HBs:lle mutta negatiiviset löydökset HBsAg:lle ja anti-HBc:lle eivät ole poissuljettuja, koska tämä osoittaa hepatiitti B -rokotuksesta johtuvan immuniteetin.
20. C-hepatiitti vasta-ainepositiivinen.
21. Mikä tahansa muu epänormaali hematologia, biokemia tai virusserologia, jonka tutkija pitää kliinisesti merkitsevästi epänormaalina. Poikkeava kemia ja/tai hematologia voidaan toistaa seulonnan aikana.
22. Rintakehän röntgenkuvaus (CXR; posterior-anterior) seulonnassa tai seulontaa edeltäneiden 12 kuukauden aikana kliinisesti merkittävien poikkeavuuksien kanssa, jotka eivät johdu COPD:stä. Jos CXR-tutkimusta ei ole saatavilla viimeisten 12 kuukauden ajalta, mutta tietokonetomografia (CT) on saatavilla samana ajanjaksona, CT-skannausta voidaan tarkistaa CXR:n sijasta. Jos koehenkilöillä Saksassa CXR- tai CT-skannaus ei ole saatavilla seulontaa edeltäneiden 12 kuukauden aikana, koehenkilö ei ole kelvollinen tutkimukseen.

23. Elektrokardiogrammin (EKG) löydös, joka on merkittävästi epänormaali seulonnassa saadussa 12-kytkentäisessä EKG:ssä.

    Muut poikkeukset

24. Kokeellisen lääkkeen käyttö 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa seulonnasta sen mukaan, kumpi on pidempi, ja/tai osallistuminen kliinisen tutkimuksen hoitovapaaseen seurantavaiheeseen 30 päivän sisällä ennen seulontaa.
25. Kokeellisen lääkinnällisen laitteen käyttö tai osallistuminen kokeellisen lääkinnällisen laitteen kliinisen tutkimuksen seurantavaiheeseen 30 päivän sisällä ennen seulontaa.
26. Albuterolin/salbutamolin tai ensifentriinin (RPL554) tai jollekin sen apuaineelle/komponentille intoleranssi tai yliherkkyys.
27. Ensifentriinitutkimuksessa (RPL554) tehdyn sokkotutkimuksen lääkityksen saaminen etukäteen.
28. Yhteys tutkijapaikkaan, mukaan lukien tutkija, osatutkija, tutkimuskoordinaattori, tutkimussairaanhoitaja, muu osallistuvan tutkijan tai tutkimuspaikan työntekijä tai edellä mainitun perheenjäsen.
29. Kyvyttömyys lukea, ymmärtää ja/tai täyttää kyselylomakkeita (tutkijan mielestä).
30. Paljastettu historia tai tutkijan tiedossa oleva merkittävä poikkeama aikaisemmissa tutkimustutkimuksissa tai määrättyjen lääkkeiden kanssa.
31. Mikä tahansa muu syy, jonka tutkija katsoo, tekee potilaan sopimattomaksi osallistumaan.

Kriteerit satunnaistamisen ulkopuolelle jättämiselle

1. keuhkoahtaumatautien paheneminen tai alempien hengitysteiden infektio seulonnan ja satunnaistamisen välillä (määritelty minkä tahansa muun lisähoidon kuin nykyisen hoito- ja pelastuslääkityksen ja/tai ensiapuosaston tai sairaalakäynnin käyttö). Potilaita, joilla on vakava keuhkoahtaumatautien pahenemisvaihe, joka vaatii sairaalahoitoa, ei voida tutkia uudelleen.
2. Positiivinen COVID-19-tulos seulonnassa tai seulonnan ja satunnaistamisen välillä.
3. Kielletty lääkkeiden käyttö seulontakäynnin 0 ja käynnin 1 välillä.
4. Merkittävästi poikkeava EKG-löydös seulonnassa saadussa 12-kytkentäisessä EKG:ssä, jonka tutkija tai paikan päällä oleva lääkäri/lääketieteellisen pätevyyden omaava henkilö arvioi, tai käynnillä 1 saadussa annosta edeltävässä (ennen satunnaistamista) EKG:ssä. Jos keskus-EKG:n tarkistaja havaitsee merkittävän EKG-poikkeaman 1. käynnin EKG:ssa, potilas lopetetaan.
5. Ei täyttänyt yhtä tai useampaa poissulkemiskriteeriä tai yhtä tai useampaa poissulkemiskriteeriä.