Studie fáze 3 k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti ensifentrinu u pacientů s CHOPN

Kritéria pro zařazení:

Informovaný souhlas

1. Schopní poskytnout informovaný souhlas s uvedením, že rozumí účelu studie a postupům studie a souhlasí s dodržováním požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF).

   Věk a pohlaví

2. Věk: Pacientovi musí být v době screeningu 40 až 80 let včetně.

3. Sex:

   • Muži jsou způsobilí k účasti, pokud souhlasí s používáním antikoncepce, jak je popsáno v antikoncepčních pokynech ze Screeningu a během studie a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce zaslepené studijní medikace.

   • Ženy se mohou zúčastnit, pokud nejsou těhotné, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

     1. Není žena ve fertilním věku (WOCBP). Nebo
     2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci ze Screeningu a během studie a alespoň 30 dnů po poslední dávce zaslepené studijní medikace.

   Historie kouření

4. Anamnéza kouření: Současní nebo bývalí kuřáci cigaret s anamnézou kouření cigaret ≥ 10 let balení při screeningu (návštěva 0) [počet let balení = (počet cigaret za den / 20) × počet let vykouřených (např. 20 cigaret za den po dobu 10 let nebo 10 cigaret denně po dobu 20 let)]. Použití dýmky a/nebo doutníku nelze použít k výpočtu historie balení za rok. Bývalí kuřáci jsou definováni jako ti, kteří přestali kouřit alespoň 6 měsíců před návštěvou 0. Během studie jsou povoleny programy pro odvykání kouření.

   Diagnostika CHOPN, příznaky, závažnost a udržovací terapie

5. Diagnóza CHOPN: Pacienti s prokázanou klinickou anamnézou CHOPN, jak je definováno směrnicemi American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) (Celli BR, 2004) se symptomy kompatibilními s CHOPN.
6. Symptomy CHOPN: Skóre ≥2 na stupnici dušnosti Modified Medical Research Council (mMRC).

7. Závažnost CHOPN:

   1. Poměr FEV1/FVC před albuterolem/salbutamolem a po něm <0,70.
   2. Postalbuterol/salbutamol FEV1 ≥ 30 % a ≤ 70 % předpokládané normální hodnoty vypočtené pomocí National Health and Nutrition Examination Survey III.

8. Udržovací terapie: Způsobilí jsou pacienti bez udržovací/základní terapie nebo pacienti na stabilní udržovací terapii LAMA nebo LABA. Pacienti užívající udržovací terapii LAMA nebo LABA musí prokázat stabilní užívání udržovací terapie LAMA nebo LABA po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem a souhlasit s pokračováním v užívání po dobu trvání studie. Základní udržovací bronchodilatační léčba LAMA nebo LABA bude omezena u 50 % pacientů.

   Další požadavky pro zařazení

9. Schopnost zadržet SABA po dobu 4 hodin před zahájením jakékoli spirometrie. Pacienti ve vrstvě udržovací terapie LAMA nebo LABA musí být schopni zadržet udržovací LAMA nebo LABA dvakrát denně po dobu 24 hodin a udržovací udržovací LAMA nebo LABA podávanou jednou denně po dobu 48 hodin před zahájením jakékoli spirometrie.
10. Schopný správně používat nebulizér studie a dodržovat všechna omezení a postupy studie.
11. Schopnost provádět přijatelnou spirometrii v souladu s pokyny ATS/ERS.

Randomizační kritéria Kritéria pro zahrnutí při randomizaci

1. Příznaky CHOPN: Skóre ≥2 na stupnici dušnosti mMRC.
2. Vyplnění e-Diáře alespoň 5 z posledních 7 dnů Zaváděcího období.

Kritéria vyloučení:

Aktuální stav nebo anamnéza

1. Život ohrožující CHOPN v anamnéze včetně přijetí na jednotku intenzivní péče a/nebo vyžadující intubaci.
2. Hospitalizace pro CHOPN, pneumonii nebo Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) během 12 týdnů před screeningem a/nebo pozitivní výsledek testu na COVID-19 indikující aktivní infekci při screeningu. Pacienti s protilátkami COVID-19 z předchozí expozice bez aktivní infekce nejsou vyloučeni.
3. Exacerbace CHOPN vyžadující perorální nebo parenterální steroidy do 3 měsíců od screeningu.
4. Předchozí plicní resekce nebo operace zmenšení plic do 1 roku od screeningu.
5. Dlouhodobé užívání kyslíku je definováno jako kyslíková terapie předepsaná na více než 12 hodin denně. Použití kyslíku podle potřeby (≤ 12 hodin denně) není vyloučeno.
6. Plicní rehabilitace, pokud taková léčba nebyla ve stabilní udržovací fázi po dobu 4 týdnů před návštěvou 1 a zůstala stabilní během studie.
7. Infekce dolních cest dýchacích do 6 týdnů od screeningu.
8. Jiné respirační poruchy, včetně, ale bez omezení, současné diagnózy astmatu, aktivní tuberkulózy, rakoviny plic, sarkoidózy, plicní fibrózy, intersticiálních plicních onemocnění, nestabilní spánkové apnoe, známého deficitu alfa-1 antitrypsinu, core pulmonale, klinicky významné plicní hypertenze, klinicky významné bronchiektázie nebo jiná aktivní plicní onemocnění.
9. Velký chirurgický zákrok (vyžadující celkovou anestezii) během 6 týdnů před screeningem, nedostatečné zotavení po operaci při screeningu nebo plánovaná operace do konce studie.

10. Historické nebo současné důkazy o klinicky významném kardiovaskulárním onemocnění definovaném jako jakékoli onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího ohrozilo bezpečnost pacienta účastí nebo které by mohlo ovlivnit analýzu účinnosti nebo bezpečnosti, pokud by se onemocnění/stav v průběhu léčby zhoršil. studium, mimo jiné včetně:

    • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před screeningem.
    • Nestabilní nebo život ohrožující srdeční arytmie vyžadující intervenci do 3 měsíců před screeningem.
    • Diagnóza srdečního selhání třídy III a třídy IV podle New York Heart Association.
11. Chronická nekontrolovaná onemocnění zahrnující, ale bez omezení, endokrinní, aktivní hypertyreózu, neurologická, jaterní, gastrointestinální, renální, hematologická, urologická, imunologická, psychiatrická nebo oftalmologická onemocnění, o kterých se zkoušející domnívá, že jsou klinicky významné.
12. Nestabilní onemocnění jater definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémií, jícnových nebo žaludečních varixů nebo přetrvávající žloutenky, cirhózy, známých abnormalit žlučových cest (kromě Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
13. Anamnéza nebo současná malignita jakéhokoli orgánového systému, léčeného nebo neléčeného během posledních 5 let, s výjimkou lokalizovaného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže.

14. Nálezy fyzikálního vyšetření, které zkoušející považuje při screeningu za klinicky významné.

    Předcházející/souběžná terapie

15. Užívání zakázaných léků v časových intervalech

    Historie nebo podezření na zneužívání drog nebo alkoholu

16. Současné nebo historické zneužívání drog nebo alkoholu během posledních 5 let.

    Laboratorní a další diagnostické parametry

17. Glomerulární filtrační rychlost (eGFR) <30 ml/min. Bude použit výpočet kreatininu (2009) pro epidemiologii chronických onemocnění ledvin.
18. Alaninaminotransferáza (ALT) ≥ 2 x horní hranice normy (ULN), alkalická fosfatáza a/nebo bilirubin > 1,5 x ULN (izolovaný bilirubin > 1,5 x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %).

19. Protilátky proti hepatitidě B:

    • Pozitivní nálezy pro povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) i jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) jsou vyloučeny, protože to ukazuje na akutní nebo chronickou infekci.
    • Negativní nálezy pro HBsAg a povrchové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBs), ale pozitivní nálezy pro anti-HBc jsou vyloučeny, protože to může znamenat současnou nebo odeznívající infekci.
    • Pozitivní nálezy pro anti-HBc a anti-HBs, ale negativní nálezy pro HBsAg nejsou vyloučeny, protože to svědčí o imunitě v důsledku přirozené infekce.
    • Pozitivní nálezy pro anti-HBs, ale negativní nálezy pro HBsAg a anti-HBc nejsou vyloučeny, protože to svědčí o imunitě v důsledku očkování proti hepatitidě B.
20. Protilátky proti hepatitidě C pozitivní.
21. Jakákoli jiná abnormální hematologie, biochemie nebo virová sérologie, kterou výzkumník považuje za klinicky významně abnormální. Abnormální chemie a/nebo hematologie se mohou během screeningu opakovat.
22. Rentgen hrudníku (CXR; posterior-anterior) při screeningu nebo během 12 měsíců před screeningem s klinicky významnými abnormalitami, které nelze připsat CHOPN. Pokud není k dispozici CXR za posledních 12 měsíců, ale je k dispozici počítačová tomografie (CT) ve stejném časovém období, může být CT vyšetření přezkoumáno místo CXR. Pokud pro subjekty v Německu není k dispozici CXR nebo CT sken během 12 měsíců před screeningem, subjekt není způsobilý pro studii.

23. Nález na elektrokardiogramu (EKG), který je významně abnormální na 12svodovém EKG získaném při screeningu.

    Další výluky

24. Použití experimentálního léku během 30 dnů nebo 5 poločasů Screeningu, podle toho, co je delší, a/nebo účast v následné fázi klinického hodnocení bez studie během 30 dnů před Screeningem.
25. Použití experimentálního zdravotnického prostředku nebo účast v následné fázi klinického hodnocení experimentálního zdravotnického prostředku během 30 dnů před Screeningem.
26. Nesnášenlivost nebo hypersenzitivita na albuterol/salbutamol nebo ensifentrin (RPL554) nebo na kteroukoli pomocnou látku/složku.
27. Předchozí příjem zaslepené studijní medikace ve studii ensifentrinu (RPL554).
28. Přidružení k místu zkoušejícího, včetně zkoušejícího, dílčího zkoušejícího, koordinátora studie, studijní sestry, jiného zaměstnance zúčastněného zkoušejícího nebo místa studie nebo rodinného příslušníka výše uvedeného.
29. Neschopnost číst, porozumět a/nebo vyplnit dotazníky (podle názoru zkoušejícího).
30. Zveřejněná anamnéza nebo ta, o které je vyšetřovateli známo, že se v předchozích výzkumných studiích nebo s předepsanými léky nedodržovala.
31. Jakýkoli jiný důvod, který zkoušející zváží, činí pacienta nevhodným k účasti.

Kritéria pro vyloučení z Randomizace

1. Exacerbace CHOPN nebo infekce dolních cest dýchacích mezi screeningem a randomizací (definovaná jako použití jakékoli další léčby jiné než současná léčba a záchranná medikace a/nebo pohotovost nebo návštěva nemocnice). Pacienti s těžkou exacerbací CHOPN, která vyžaduje hospitalizaci, nemusí být znovu vyšetřeni.
2. Pozitivní výsledek COVID-19 při screeningu nebo mezi screeningem a randomizací.
3. Zakázané užívání léků mezi screeningovou návštěvou 0 a návštěvou 1.
4. Významně abnormální nález EKG na 12svodovém EKG získaném při screeningu podle hodnocení zkoušejícího nebo místního lékaře/lékařsky kvalifikované osoby nebo na EKG před podáním dávky (před randomizací) získaném při návštěvě 1. V případě, že centrální kontrolor EKG objeví na EKG návštěvy 1 významnou abnormalitu EKG, bude pacient přerušen.
5. Nesplnil jedno nebo více kritérií pro zařazení nebo nesplnil jedno nebo více kritérií pro vyloučení.