Um estudo de fase 3 para avaliar a segurança e a eficácia da ensifentrina em pacientes com DPOC

Critério de inclusão:

Consentimento Informado

1. Capaz de dar consentimento informado indicando que eles entendem o propósito do estudo e os procedimentos do estudo e concordam em cumprir os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE).

   idade e sexo

2. Idade: O paciente deve ter entre 40 e 80 anos de idade, inclusive, no momento da triagem.

3. Sexo:

   • Os homens são elegíveis para participar se concordarem em usar contracepção conforme descrito na orientação contraceptiva da Triagem e ao longo do estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose da medicação do estudo cego.

   • As mulheres são elegíveis para participar se não estiverem grávidas, não amamentarem e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

     1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP). Ou
     2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva da triagem e durante todo o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose da medicação do estudo cego.

   Histórico de Tabagismo

4. Histórico de Tabagismo: Fumantes atuais ou ex-fumantes com histórico de tabagismo ≥10 anos-maço na triagem (Visita 0) [número de anos-maço = (número de cigarros por dia / 20) × número de anos fumados (por exemplo, 20 cigarros por dia por 10 anos, ou 10 cigarros por dia por 20 anos)]. O uso de cachimbo e/ou charuto não pode ser usado para calcular o histórico de ano-maço. Ex-fumantes são definidos como aqueles que pararam de fumar por pelo menos 6 meses antes da Visita 0. Os programas de cessação do tabagismo são permitidos durante o estudo.

   Diagnóstico de DPOC, Sintomas, Gravidade e Terapia de Manutenção

5. Diagnóstico de DPOC: Pacientes com histórico clínico estabelecido de DPOC conforme definido pelas diretrizes da American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) (Celli BR, 2004) com sintomas compatíveis com DPOC.
6. Sintomas de DPOC: Uma pontuação de ≥2 na Escala de Dispneia do Conselho de Pesquisa Médica Modificada (mMRC).

7. Gravidade da DPOC:

   1. Relação VEF1/CVF pré e pós-albuterol/salbutamol <0,70.
   2. Pós-albuterol/salbutamol VEF1 ≥30% e ≤70% do normal previsto calculado usando o National Health and Nutrition Examination Survey III.

8. Terapia de manutenção: Pacientes sem terapia de manutenção/base ou pacientes com terapia LAMA ou LABA de manutenção estável são elegíveis. Os pacientes que fazem terapia de manutenção com LAMA ou LABA devem demonstrar uso estável da terapia de manutenção com LAMA ou LABA por pelo menos 3 meses antes da triagem e concordar em continuar o uso durante o estudo. A terapia broncodilatadora LAMA ou LABA de manutenção de base será limitada a 50% dos pacientes.

   Outros requisitos para inclusão

9. Capaz de reter SABAs por 4 horas antes do início de qualquer espirometria. Os pacientes no estrato de terapia LAMA ou LABA de manutenção devem ser capazes de reter LAMA ou LABA de manutenção duas vezes ao dia por 24 horas e LAMA ou LABA de manutenção uma vez ao dia por 48 horas antes do início de qualquer espirometria.
10. Capaz de usar o nebulizador do estudo corretamente e cumprir todas as restrições e procedimentos do estudo.
11. Capacidade de realizar espirometria aceitável de acordo com as diretrizes ATS/ERS.

Critérios de randomização Critérios para inclusão na randomização

1. Sintomas de DPOC: Uma pontuação de ≥2 na escala de dispneia mMRC.
2. Conclusão do e-Diário pelo menos 5 dos últimos 7 dias do período de Run-in.

Critério de exclusão:

Condição Atual ou Histórico Médico

1. Histórico de DPOC com risco de vida, incluindo internação em Unidade de Terapia Intensiva e/ou necessidade de intubação.
2. Hospitalizações por DPOC, pneumonia ou doença do vírus Corona 2019 (COVID-19) nas 12 semanas anteriores à triagem e/ou resultado positivo do teste COVID-19 indicando uma infecção ativa na triagem. Pacientes com anticorpos COVID-19 de uma exposição anterior sem infecção ativa não são excluídos.
3. Exacerbação de DPOC exigindo esteróides orais ou parenterais dentro de 3 meses após a triagem.
4. Ressecção pulmonar anterior ou cirurgia de redução pulmonar dentro de 1 ano da triagem.
5. Uso prolongado de oxigênio definido como terapia de oxigênio prescrita por mais de 12 horas por dia. O uso de oxigênio conforme necessário (≤12 horas por dia) não é excludente.
6. Reabilitação pulmonar, a menos que tal tratamento tenha estado em uma fase de manutenção estável por 4 semanas antes da Visita 1 e permaneça estável durante o estudo.
7. Infecção do trato respiratório inferior dentro de 6 semanas após a triagem.
8. Outros distúrbios respiratórios, incluindo, entre outros, um diagnóstico atual de asma, tuberculose ativa, câncer de pulmão, sarcoidose, fibrose pulmonar, doenças pulmonares intersticiais, apneia do sono instável, deficiência conhecida de alfa-1 antitripsina, core pulmonale, hipertensão pulmonar clinicamente significativa, bronquiectasias clinicamente significativas ou outras doenças pulmonares ativas.
9. Cirurgia de grande porte (requerendo anestesia geral) nas 6 semanas anteriores à triagem, falta de recuperação total da cirurgia na triagem ou cirurgia planejada até o final do estudo.

10. Evidência histórica ou atual de doença cardiovascular clinicamente significativa definida como qualquer doença que, na opinião do investigador, colocaria a segurança do paciente em risco por meio da participação ou que poderia afetar a eficácia ou a análise de segurança se a doença/condição se agravasse durante o estudo, incluindo, mas não limitado a:

    • Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da triagem.
    • Arritmia cardíaca instável ou com risco de vida que requer intervenção dentro de 3 meses antes da triagem.
    • Diagnóstico de insuficiência cardíaca Classe III e Classe IV da New York Heart Association.
11. Doença crônica não controlada incluindo, mas não limitada a, doenças endócrinas, hipertireoidismo ativo, doenças neurológicas, hepáticas, gastrointestinais, renais, hematológicas, urológicas, imunológicas, psiquiátricas ou oftálmicas que o Investigador acredita serem clinicamente significativas.
12. Doença hepática instável definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas ou icterícia persistente, cirrose, anormalidades biliares conhecidas (exceto síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
13. História ou malignidade atual de qualquer sistema orgânico, tratado ou não tratado nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou escamoso localizado da pele.

14. Achados no exame físico que um investigador considera clinicamente significativos na Triagem.

    Terapia Prévia/Concomitante

15. Uso de medicamentos proibidos nos intervalos de tempo

    História ou suspeita de abuso de drogas ou álcool

16. Atual ou histórico de abuso de drogas ou álcool nos últimos 5 anos.

    Laboratório e outros parâmetros de diagnóstico

17. Taxa de filtração glomerular (eGFR) <30 mL/min. O cálculo da Creatinina da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (2009) será usado.
18. Alanina aminotransferase (ALT) ≥ 2 x limite superior do normal (LSN), fosfatase alcalina e/ou bilirrubina > 1,5 x LSN (bilirrubina isolada >1,5 x LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).

19. Anticorpo da hepatite B:

    • Achados positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) são excluídos, pois isso indica infecção aguda ou crônica.
    • Achados negativos para HBsAg e anticorpo de superfície da hepatite B (anti-HBs), mas achados positivos para anti-HBc são excluídos, pois podem indicar infecção atual ou em resolução.
    • Achados positivos para anti-HBc e anti-HBs, mas achados negativos para HBsAg, não são excluídos, pois indicam imunidade devido à infecção natural.
    • Achados positivos para anti-HBs, mas resultados negativos para HBsAg e anti-HBc não são excluídos, pois indicam imunidade devido à vacinação contra hepatite B.
20. Anticorpo de hepatite C positivo.
21. Qualquer outra hematologia, bioquímica ou sorologia viral anormal considerada por um investigador como clinicamente significativamente anormal. Química e/ou hematologia anormais podem ser repetidas durante a Triagem.
22. Radiografia de tórax (CXR; posterior-anterior) na triagem ou nos 12 meses anteriores à triagem com anormalidades clinicamente significativas não atribuíveis à DPOC. Se uma tomografia computadorizada (TC) dos últimos 12 meses não estiver disponível, mas uma tomografia computadorizada (TC) no mesmo período estiver disponível, a tomografia computadorizada pode ser revisada no lugar de uma tomografia computadorizada. Para indivíduos na Alemanha, se uma tomografia computadorizada ou tomografia computadorizada não estiver disponível nos 12 meses anteriores à triagem, o indivíduo não é elegível para o estudo.

23. Achado de eletrocardiograma (ECG) significativamente anormal no ECG de 12 derivações obtido na triagem.

    Outras exclusões

24. Uso de um medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas da triagem, o que for mais longo, e/ou participação em uma fase de acompanhamento sem tratamento do estudo de um ensaio clínico dentro de 30 dias antes da triagem.
25. Uso de um dispositivo médico experimental ou participação em uma fase de acompanhamento de um ensaio clínico de dispositivo médico experimental dentro de 30 dias antes da Triagem.
26. Intolerância ou hipersensibilidade ao albuterol/salbutamol ou ensifentrina (RPL554) ou a qualquer um de seus excipientes/componentes.
27. Recebimento prévio da medicação do estudo às cegas em um estudo de ensifentrina (RPL554).
28. Afiliação com o centro do investigador, incluindo um investigador, sub-investigador, coordenador do estudo, enfermeira do estudo, outro funcionário do investigador participante ou centro do estudo ou um membro da família do mencionado acima.
29. Incapacidade de ler, entender e/ou preencher questionários (na opinião do Investigador).
30. Uma história divulgada ou conhecida pelo investigador de não conformidade significativa em estudos investigativos anteriores ou com medicamentos prescritos.
31. Qualquer outro motivo que o investigador considere torna o paciente inadequado para participar.

Critérios para exclusão da randomização

1. Exacerbação da DPOC ou infecção do trato respiratório inferior entre Triagem e Randomização (definida como uso de qualquer tratamento adicional além do tratamento atual e medicação de resgate e/ou pronto-socorro ou consulta hospitalar). Pacientes com exacerbação de DPOC grave que requer hospitalização não podem ser reavaliados.
2. Resultado positivo para COVID-19 na Triagem ou entre a Triagem e a Randomização.
3. Uso proibido de medicamentos entre a visita de triagem 0 e a visita 1.
4. Achado de ECG significativamente anormal no ECG de 12 derivações obtido na Triagem conforme avaliado pelo investigador ou médico local/pessoa medicamente qualificada ou no ECG pré-dose (antes da randomização) obtido na Visita 1. Caso o revisor central de ECG descubra uma anormalidade significativa de ECG no ECG da Visita 1, o paciente será descontinuado.
5. Não atendeu a um ou mais Critérios de Inclusão ou atendeu a um ou mais Critérios de Exclusão.