Badanie III fazy mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności enzyfentryny u pacjentów z POChP

Kryteria przyjęcia:

Świadoma zgoda

1. Zdolne do wyrażenia świadomej zgody, wskazujące, że rozumieją cel badania i procedury badania oraz zgadzają się przestrzegać wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF).

   Wiek i płeć

2. Wiek: Pacjent w momencie badania przesiewowego musi mieć od 40 do 80 lat włącznie.

3. Seks:

   • Mężczyźni kwalifikują się do udziału, jeśli zgodzą się na stosowanie antykoncepcji zgodnie z wytycznymi dotyczącymi antykoncepcji z badań przesiewowych i przez cały czas trwania badania oraz przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki zaślepionego badanego leku.

   • Kobiety kwalifikują się do udziału, jeśli nie są w ciąży, nie karmią piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

     1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP). Lub
     2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji z badania przesiewowego i przez cały czas trwania badania oraz przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki zaślepionego badanego leku.

   Historia palenia

4. Historia palenia: Obecni lub byli palacze papierosów z historią palenia papierosów ≥10 paczkolat podczas badania przesiewowego (wizyta 0) [liczba paczkolat = (liczba papierosów dziennie / 20) × liczba lat palenia (np. 20 papierosów na dziennie przez 10 lat lub 10 papierosów dziennie przez 20 lat)]. Używanie fajek i/lub cygar nie może być wykorzystywane do obliczania historii paczkorocznej. Byli palacze to osoby, które rzuciły palenie na co najmniej 6 miesięcy przed Wizytą 0. Podczas badania dozwolone są programy rzucania palenia.

   Rozpoznanie POChP, objawy, nasilenie i terapia podtrzymująca

5. Rozpoznanie POChP: Pacjenci z udokumentowanym wywiadem klinicznym POChP zgodnie z wytycznymi American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) (Celli BR, 2004) z objawami zgodnymi z POChP.
6. Objawy POChP: Wynik ≥2 w skali duszności Modified Medical Research Council (mMRC).

7. Ciężkość POChP:

   1. Stosunek FEV1/FVC przed i po albuterolu/salbutamolu <0,70.
   2. FEV1 po podaniu albuterolu/salbutamolu ≥30% i ≤70% wartości należnej, obliczonej za pomocą National Health and Nutrition Examination Survey III.

8. Terapia podtrzymująca: Kwalifikują się pacjenci bez terapii podtrzymującej/w tle lub pacjenci ze stabilną podtrzymującą terapią LAMA lub LABA. Pacjenci stosujący podtrzymującą terapię LAMA lub LABA muszą wykazać się stabilnym stosowaniem podtrzymującej terapii LAMA lub LABA przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym i wyrazić zgodę na dalsze stosowanie w czasie trwania badania. Podtrzymująca terapia lekami rozszerzającymi oskrzela LAMA lub LABA będzie ograniczona do 50% pacjentów.

   Inne wymagania dotyczące włączenia

9. Zdolne do wstrzymywania SABA przez 4 godziny przed rozpoczęciem jakiejkolwiek spirometrii. Pacjenci w grupie terapii podtrzymującej LAMA lub LABA muszą być zdolni do wstrzymania LAMA lub LABA podtrzymującej dwa razy dziennie przez 24 godziny i podtrzymującej LAMA lub LABA raz dziennie przez 48 godzin przed rozpoczęciem jakiejkolwiek spirometrii.
10. Potrafi prawidłowo używać nebulizatora badawczego i przestrzegać wszystkich ograniczeń i procedur badawczych.
11. Umiejętność wykonywania akceptowalnej spirometrii zgodnie z wytycznymi ATS/ERS.

Kryteria randomizacji Kryteria włączenia podczas randomizacji

1. Objawy POChP: Wynik ≥2 w skali duszności mMRC.
2. Wypełnienie e-Dzienniczka co najmniej 5 z ostatnich 7 dni okresu docierania.

Kryteria wyłączenia:

Obecny stan lub historia medyczna

1. Historia zagrażającej życiu POChP, w tym przyjęcia na oddział intensywnej terapii i/lub wymagającej intubacji.
2. Hospitalizacje z powodu POChP, zapalenia płuc lub choroby wywołanej wirusem koronowym 2019 (COVID-19) w ciągu 12 tygodni poprzedzających badanie przesiewowe i/lub pozytywny wynik testu na obecność COVID-19 wskazujący na aktywną infekcję podczas badania przesiewowego. Pacjenci z przeciwciałami na COVID-19 z poprzedniej ekspozycji bez aktywnej infekcji nie są wykluczeni.
3. Zaostrzenie POChP wymagające doustnych lub pozajelitowych sterydów w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
4. Poprzednia resekcja lub operacja zmniejszenia płuca w ciągu 1 roku od badania przesiewowego.
5. Długotrwałe stosowanie tlenu definiowane jako tlenoterapia zalecana przez ponad 12 godzin dziennie. W razie potrzeby użycie tlenu (≤12 godzin dziennie) nie jest wykluczone.
6. Rehabilitacja pulmonologiczna, chyba że takie leczenie było w stabilnej fazie podtrzymującej przez 4 tygodnie przed Wizytą 1 i pozostaje stabilne podczas badania.
7. Infekcja dolnych dróg oddechowych w ciągu 6 tygodni od badania przesiewowego.
8. Inne zaburzenia układu oddechowego, w tym między innymi aktualna diagnoza astmy, czynna gruźlica, rak płuc, sarkoidoza, zwłóknienie płuc, śródmiąższowe choroby płuc, niestabilny bezdech senny, znany niedobór alfa-1-antytrypsyny, rdzeń płucny, klinicznie istotne nadciśnienie płucne, klinicznie istotne rozstrzenie oskrzeli lub inne czynne choroby płuc.
9. Poważna operacja (wymagająca znieczulenia ogólnego) w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym, brak pełnego wyzdrowienia po operacji podczas badania przesiewowego lub planowana operacja do końca badania.

10. Historyczne lub aktualne dowody klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej zdefiniowanej jako jakakolwiek choroba, która w opinii badacza mogłaby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta poprzez uczestnictwo lub która mogłaby wpłynąć na analizę skuteczności lub bezpieczeństwa, gdyby choroba/stan uległ zaostrzeniu podczas badania badania, w tym między innymi:

    • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
    • Niestabilna lub zagrażająca życiu arytmia serca wymagająca interwencji w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
    • Diagnoza niewydolności serca klasy III i IV według New York Heart Association.
11. Przewlekła niekontrolowana choroba, w tym między innymi endokrynologiczna, czynna nadczynność tarczycy, choroby neurologiczne, wątrobowe, żołądkowo-jelitowe, nerkowe, hematologiczne, urologiczne, immunologiczne, psychiatryczne lub okulistyczne, które zdaniem badacza są klinicznie istotne.
12. Niestabilna choroba wątroby definiowana przez obecność wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka lub uporczywej żółtaczki, marskości wątroby, znanych nieprawidłowości dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych).
13. Historia lub aktualna choroba nowotworowa dowolnego układu narządów, leczona lub nieleczona w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem miejscowego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.

14. Wyniki badania fizykalnego, które badacz uważa za istotne klinicznie podczas badania przesiewowego.

    Wcześniejsza/jednoczesna terapia

15. Stosowanie zabronionych leków w odstępach czasowych

    Historia lub podejrzenie nadużywania narkotyków lub alkoholu

16. Aktualne lub przebyte nadużywanie narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatnich 5 lat.

    Parametry laboratoryjne i inne parametry diagnostyczne

17. Współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 ml/min. Wykorzystane zostaną obliczenia dotyczące kreatyniny opracowanej przez firmę Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (2009).
18. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≥ 2 x górna granica normy (GGN), fosfataza alkaliczna i/lub bilirubina > 1,5 x GGN (bilirubina izolowana >1,5 x GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%).

19. Przeciwciało przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B:

    • Wyklucza się pozytywne wyniki zarówno dla antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), jak i przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc), ponieważ wskazuje to na ostrą lub przewlekłą infekcję.
    • Negatywne wyniki dla HBsAg i przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBs), ale pozytywne wyniki dla anty-HBc są wykluczone, ponieważ może to wskazywać na obecną lub ustępującą infekcję.
    • Pozytywne wyniki dla anty-HBc i anty-HBs, ale negatywne wyniki dla HBsAg nie są wykluczone, ponieważ wskazuje to na odporność spowodowaną naturalną infekcją.
    • Pozytywne wyniki dla anty-HBs, ale negatywne wyniki dla HBsAg i anty-HBc nie są wykluczone, ponieważ wskazuje to na odporność spowodowaną szczepieniem przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.
20. Pozytywne przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C.
21. Każda inna nieprawidłowa hematologia, biochemia lub serologia wirusowa uznana przez badacza za znacząco nieprawidłową klinicznie. Nieprawidłowa chemia i/lub hematologia mogą się powtórzyć podczas badania przesiewowego.
22. RTG klatki piersiowej (CXR; tylno-przedni) podczas badania przesiewowego lub w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami, których nie można przypisać POChP. Jeśli CXR z ostatnich 12 miesięcy nie jest dostępny, ale dostępne jest tomografia komputerowa (CT) z tego samego okresu, tomografia komputerowa może zostać poddana przeglądowi zamiast CXR. W przypadku pacjentów w Niemczech, jeśli badanie CXR lub tomografia komputerowa nie jest dostępne w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, pacjent nie kwalifikuje się do badania.

23. Wynik elektrokardiogramu (EKG), który jest znacznie nieprawidłowy w 12-odprowadzeniowym EKG uzyskanym podczas badania przesiewowego.

    Inne wyłączenia

24. Stosowanie leku eksperymentalnego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania badania przesiewowego, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, i/lub udział w fazie kontrolnej badania klinicznego bez leczenia w ramach badania klinicznego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
25. Korzystanie z eksperymentalnego wyrobu medycznego lub udział w fazie kontrolnej badania klinicznego eksperymentalnego wyrobu medycznego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
26. Nietolerancja lub nadwrażliwość na albuterol/salbutamol lub enzyfentrynę (RPL554) lub którąkolwiek z jej substancji pomocniczych/składników.
27. Wcześniejsze otrzymanie zaślepionego badanego leku w badaniu z enzyfentryną (RPL554).
28. Powiązanie z ośrodkiem badawczym, w tym badaczem, badaczem pomocniczym, koordynatorem badania, pielęgniarką badającą, innym pracownikiem uczestniczącego badacza lub ośrodka badawczego lub członkiem rodziny wyżej wymienionego.
29. Nieumiejętność przeczytania, zrozumienia i/lub wypełnienia kwestionariuszy (w opinii Badacza).
30. Ujawniona historia lub znana Badaczowi istotna niezgodność w poprzednich badaniach badawczych lub z przepisanymi lekami.
31. Każdy inny powód, który zdaniem badacza sprawia, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału.

Kryteria wykluczenia z randomizacji

1. Zaostrzenie POChP lub zakażenie dolnych dróg oddechowych między badaniem przesiewowym a randomizacją (zdefiniowane jako zastosowanie jakiegokolwiek dodatkowego leczenia innego niż obecne leczenie i leki doraźne i/lub wizyta na oddziale ratunkowym lub w szpitalu). Pacjenci z ciężkim zaostrzeniem POChP wymagającym hospitalizacji mogą nie być poddani ponownemu badaniu przesiewowemu.
2. Pozytywny wynik COVID-19 podczas badania przesiewowego lub pomiędzy badaniem przesiewowym a randomizacją.
3. Zabronione stosowanie leków między wizytą przesiewową 0 a wizytą 1.
4. Znacząco nieprawidłowy wynik EKG w 12-odprowadzeniowym EKG uzyskanym podczas badania przesiewowego w ocenie badacza lub lekarza ośrodka/osoby wykwalifikowanej w dziedzinie medycyny lub w zapisie EKG przed podaniem dawki (przed randomizacją) uzyskanym podczas wizyty 1. W przypadku, gdy główny recenzent EKG wykryje istotną nieprawidłowość w zapisie EKG z wizyty 1, pacjent zostanie przerwany.
5. Nie spełnił jednego lub więcej kryteriów włączenia lub nie spełnił jednego lub więcej kryteriów wykluczenia.