Un ensayo de fase 3 para evaluar la seguridad y eficacia de la ensifentrina en pacientes con EPOC

Criterios de inclusión:

Consentimiento informado

1. Capaz de dar consentimiento informado indicando que comprende el propósito del estudio y los procedimientos del estudio y acepta cumplir con los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF).

   Edad y Sexo

2. Edad: el paciente debe tener entre 40 y 80 años inclusive, en el momento de la selección.

3. Sexo:

   • Los hombres son elegibles para participar si aceptan usar anticonceptivos como se describe en la guía anticonceptiva de Screening y durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio ciego.

   • Las mujeres son elegibles para participar si no están embarazadas, no están amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

     1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP). O
     2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva de Screening y durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio a ciegas.

   Historial de tabaquismo

4. Historial de tabaquismo: fumadores actuales o anteriores de cigarrillos con un historial de tabaquismo de ≥10 paquetes por año en la selección (visita 0) [número de paquetes por año = (número de cigarrillos por día / 20) × número de años fumados (p. ej., 20 cigarrillos por día durante 10 años, o 10 cigarrillos por día durante 20 años)]. El uso de pipas y/o puros no se puede utilizar para calcular el historial del año del paquete. Los ex fumadores se definen como aquellos que han dejado de fumar durante al menos 6 meses antes de la Visita 0. Los programas para dejar de fumar están permitidos durante el estudio.

   EPOC Diagnóstico, Síntomas, Gravedad y Terapia de Mantenimiento

5. Diagnóstico de EPOC: Pacientes con antecedentes clínicos establecidos de EPOC según la definición de las directrices de la American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) (Celli BR, 2004) con síntomas compatibles con la EPOC.
6. Síntomas de la EPOC: una puntuación de ≥2 en la escala de disnea del Consejo de Investigación Médica Modificada (mMRC).

7. Gravedad de la EPOC:

   1. Relación FEV1/FVC antes y después de albuterol/salbutamol <0,70.
   2. FEV1 post-albuterol/salbutamol ≥30 % y ≤70 % del valor normal previsto calculado utilizando la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición III.

8. Terapia de mantenimiento: Son elegibles los pacientes que no reciben terapia de mantenimiento/antecedentes o los pacientes que reciben terapia LAMA o LABA de mantenimiento estable. Los pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento con LAMA o LABA deben demostrar un uso estable del tratamiento de mantenimiento con LAMA o LABA durante al menos 3 meses antes de la selección y aceptar continuar usándolo durante la duración del estudio. La terapia de mantenimiento de fondo con broncodilatadores LAMA o LABA se limitará al 50 % de los pacientes.

   Otros requisitos para la inclusión

9. Capaz de retener SABA durante 4 horas antes del inicio de cualquier espirometría. Los pacientes en el estrato de terapia de LAMA o LABA de mantenimiento deben ser capaces de retener el LAMA o LABA de mantenimiento dos veces al día durante 24 horas y el LAMA o LABA de mantenimiento una vez al día durante 48 horas antes del inicio de cualquier espirometría.
10. Capaz de usar el nebulizador del estudio correctamente y cumplir con todas las restricciones y procedimientos del estudio.
11. Capacidad para realizar una espirometría aceptable de acuerdo con las pautas de ATS/ERS.

Criterios de aleatorización Criterios de inclusión en la aleatorización

1. Síntomas de la EPOC: una puntuación de ≥2 en la escala de disnea mMRC.
2. Finalización del e-Diario al menos 5 de los últimos 7 días del período de ejecución.

Criterio de exclusión:

Condición actual o historial médico

1. Antecedentes de EPOC potencialmente mortal, incluido el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos y/o la necesidad de intubación.
2. Hospitalizaciones por EPOC, neumonía o enfermedad por el virus de la corona 2019 (COVID-19) en las 12 semanas anteriores a la selección y/o un resultado positivo de la prueba de COVID-19 que indique una infección activa en la selección. No se excluyen los pacientes con anticuerpos COVID-19 de una exposición previa sin infección activa.
3. Exacerbación de la EPOC que requiere esteroides orales o parenterales dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
4. Resección pulmonar anterior o cirugía de reducción pulmonar dentro de 1 año de la selección.
5. Uso de oxígeno a largo plazo definido como oxigenoterapia prescrita durante más de 12 horas al día. Según sea necesario el uso de oxígeno (≤12 horas por día) no es excluyente.
6. Rehabilitación pulmonar, a menos que dicho tratamiento haya estado en una fase de mantenimiento estable durante 4 semanas antes de la Visita 1 y permanezca estable durante el estudio.
7. Infección del tracto respiratorio inferior dentro de las 6 semanas posteriores a la selección.
8. Otros trastornos respiratorios que incluyen, entre otros, un diagnóstico actual de asma, tuberculosis activa, cáncer de pulmón, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, apnea del sueño inestable, deficiencia conocida de alfa-1 antitripsina, núcleo pulmonar, hipertensión pulmonar clínicamente significativa, bronquiectasias clínicamente significativas u otras enfermedades pulmonares activas.
9. Cirugía mayor (que requiere anestesia general) en las 6 semanas anteriores a la Selección, falta de recuperación completa de la cirugía en la Selección o cirugía planificada hasta el final del estudio.

10. Evidencia histórica o actual de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa definida como cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, pondría en riesgo la seguridad del paciente a través de la participación o que podría afectar el análisis de eficacia o seguridad si la enfermedad/afección se exacerbara durante el estudio, incluyendo, pero no limitado a:

    • Infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la selección.
    • Arritmia cardíaca inestable o potencialmente mortal que requiere intervención dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
    • Diagnóstico de insuficiencia cardíaca clase III y clase IV de la New York Heart Association.
11. Enfermedad crónica no controlada que incluye, entre otras, enfermedades endocrinas, hipertiroidismo activo, neurológicas, hepáticas, gastrointestinales, renales, hematológicas, urológicas, inmunológicas, psiquiátricas u oftálmicas que el investigador cree que son clínicamente significativas.
12. Enfermedad hepática inestable definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas o ictericia persistente, cirrosis, anomalías biliares conocidas (excepto síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
13. Antecedentes o malignidad actual de cualquier sistema orgánico, tratado o no tratado en los últimos 5 años, excepto carcinoma de piel de células basales o de células escamosas localizado.

14. Hallazgos en el examen físico que un investigador considera clínicamente significativos en la Selección.

    Terapia previa/concomitante

15. Uso de medicamentos prohibidos dentro de los intervalos de tiempo

    Historia o sospecha de abuso de drogas o alcohol

16. Actual o historial de abuso de drogas o alcohol en los últimos 5 años.

    Laboratorio y otros parámetros de diagnóstico

17. Tasa de filtración glomerular (eGFR) <30 ml/min. Se utilizará el cálculo de Creatinina (2009) de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration.
18. Alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 2 x límite superior de la normalidad (ULN), fosfatasa alcalina y/o bilirrubina > 1,5 x ULN (la bilirrubina aislada > 1,5 x ULN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35 %).

19. Anticuerpo de la hepatitis B:

    • Se excluyen los resultados positivos tanto para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) como para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc), ya que esto indica una infección aguda o crónica.
    • Se excluyen los hallazgos negativos para HBsAg y el anticuerpo de superficie de la hepatitis B (anti-HBs), pero los hallazgos positivos para anti-HBc ya que esto puede indicar una infección actual o en proceso de resolución.
    • No se excluyen los resultados positivos para anti-HBc y anti-HBs, pero los resultados negativos para HBsAg, ya que esto indica inmunidad debida a una infección natural.
    • No se excluyen los resultados positivos para anti-HBs pero los resultados negativos para HBsAg y anti-HBc, ya que esto indica inmunidad debido a la vacunación contra la hepatitis B.
20. Anticuerpos contra la hepatitis C positivos.
21. Cualquier otra hematología, bioquímica o serología viral anormal que un investigador considere clínicamente significativamente anormal. La química y/o la hematología anormales pueden repetirse durante la selección.
22. Radiografía de tórax (CXR; posterior-anterior) en la selección, o en los 12 meses anteriores a la selección con anomalías clínicamente significativas no atribuibles a la EPOC. Si no se dispone de una radiografía de tórax en los últimos 12 meses, pero se dispone de una tomografía computarizada (TC) en el mismo período de tiempo, se puede revisar la TC en lugar de una CXR. Para los sujetos en Alemania, si no se dispone de una radiografía de tórax o una tomografía computarizada en los 12 meses anteriores a la selección, el sujeto no es elegible para el estudio.

23. Hallazgo en el electrocardiograma (ECG) que es significativamente anormal en el ECG de 12 derivaciones obtenido en la selección.

    Otras exclusiones

24. Uso de un fármaco experimental dentro de los 30 días o 5 semividas antes de la Selección, lo que sea más largo, y/o participación en una fase de seguimiento sin tratamiento del estudio de un ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la Selección.
25. Uso de un dispositivo médico experimental o participación en una fase de seguimiento de un ensayo clínico de dispositivo médico experimental dentro de los 30 días anteriores a la Selección.
26. Intolerancia o hipersensibilidad al albuterol/salbutamol o ensifentrina (RPL554) o a cualquiera de sus excipientes/componentes.
27. Recepción previa de la medicación del estudio a ciegas en un estudio de ensifentrina (RPL554).
28. Afiliación con el sitio del investigador, incluido un investigador, un subinvestigador, un coordinador del estudio, una enfermera del estudio, otro empleado del investigador participante o del sitio del estudio o un miembro de la familia de los mencionados anteriormente.
29. Incapacidad para leer, comprender y/o completar cuestionarios (en opinión del Investigador).
30. Un historial divulgado o conocido por el investigador de incumplimiento significativo en estudios de investigación previos o con medicamentos recetados.
31. Cualquier otra razón que el Investigador considere que hace que el paciente no sea apto para participar.

Criterios para la exclusión de la aleatorización

1. Exacerbación de la EPOC o infección del tracto respiratorio inferior entre la selección y la aleatorización (definida como el uso de cualquier tratamiento adicional que no sea el tratamiento actual y la medicación de rescate y/o la visita al servicio de urgencias o al hospital). Es posible que los pacientes con una exacerbación grave de la EPOC que requiera hospitalización no vuelvan a ser evaluados.
2. Resultado positivo de COVID-19 en la selección o entre la selección y la aleatorización.
3. Uso de medicamentos prohibidos entre la visita de selección 0 y la visita 1.
4. Hallazgo de ECG significativamente anormal en el ECG de 12 derivaciones obtenido en la selección según lo evaluado por el investigador o el médico del sitio/persona médicamente calificada o en el ECG anterior a la dosis (antes de la aleatorización) obtenido en la visita 1. En el caso de que el revisor central de ECG descubra una anormalidad significativa en el ECG de la visita 1, el paciente será descontinuado.
5. No cumplió con uno o más de los Criterios de inclusión o cumplió con uno o más de los Criterios de exclusión.