Een fase 3-onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van ensifentrine bij patiënten met COPD te evalueren

Inclusiecriteria:

Geïnformeerde toestemming

1. In staat om geïnformeerde toestemming te geven, waarmee wordt aangegeven dat zij het doel van het onderzoek en de onderzoeksprocedures begrijpen en ermee instemmen te voldoen aan de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF).

   Leeftijd en geslacht

2. Leeftijd: de patiënt moet op het moment van de screening tussen de 40 en 80 jaar oud zijn.

3. Seks:

   • Mannen komen in aanmerking voor deelname als ze ermee instemmen anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in de anticonceptierichtlijn van Screening en tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis geblindeerde onderzoeksmedicatie.

   • Vrouwen komen in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger zijn, geen borstvoeding geven, en als ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

     1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP). Of
     2. Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen van Screening en gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis geblindeerde onderzoeksmedicatie te volgen.

   Rookgeschiedenis

4. Rookgeschiedenis: Huidige of voormalige sigarettenrokers met een geschiedenis van het roken van sigaretten ≥10 pakjaren bij screening (bezoek 0) [aantal pakjaren = (aantal sigaretten per dag / 20) × aantal jaren gerookt (bijv. 20 sigaretten per dag gedurende 10 jaar, of 10 sigaretten per dag gedurende 20 jaar)]. Het gebruik van pijp en/of sigaren kan niet worden gebruikt om de geschiedenis van het pakjaar te berekenen. Voormalige rokers worden gedefinieerd als degenen die minstens 6 maanden voorafgaand aan Bezoek 0 gestopt zijn met roken. Programma's om te stoppen met roken zijn toegestaan ​​tijdens het onderzoek.

   COPD-diagnose, symptomen, ernst en onderhoudstherapie

5. COPD-diagnose: Patiënten met een vastgestelde klinische voorgeschiedenis van COPD zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) (Celli BR, 2004) met symptomen die passen bij COPD.
6. COPD-symptomen: een score van ≥2 op de Dyspnoe-schaal van de Modified Medical Research Council (mMRC).

7. COPD-ernst:

   1. Pre- en post-albuterol/salbutamol FEV1/FVC-ratio van <0,70.
   2. Post-albuterol/salbutamol FEV1 ≥30% en ≤70% van de voorspelde normaalwaarde berekend met behulp van de National Health and Nutrition Examination Survey III.

8. Onderhoudstherapie: Patiënten zonder onderhouds-/achtergrondtherapie of patiënten met stabiele LAMA- of LABA-onderhoudstherapie komen in aanmerking. Patiënten die LAMA- of LABA-onderhoudstherapie ondergaan, moeten aantonen dat ze de LAMA- of LABA-onderhoudstherapie gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening stabiel hebben gebruikt en ermee instemmen om het gebruik gedurende de duur van het onderzoek voort te zetten. Achtergrondonderhoud LAMA- of LABA-bronchusverwijdertherapie wordt beperkt tot 50% van de patiënten.

   Andere vereisten voor opname

9. In staat om SABA's 4 uur achter te houden voorafgaand aan de start van een spirometrie. Patiënten in het LAMA- of LABA-onderhoudsstratum moeten in staat zijn om LAMA of LABA voor tweemaal daags onderhoud gedurende 24 uur en LAMA of LABA voor eenmaal daags onderhoud gedurende 48 uur achterwege te laten voordat met spirometrie wordt begonnen.
10. In staat om de studievernevelaar correct te gebruiken en te voldoen aan alle studiebeperkingen en -procedures.
11. Mogelijkheid om acceptabele spirometrie uit te voeren in overeenstemming met de ATS/ERS-richtlijnen.

Randomisatiecriteria Criteria voor opname bij randomisatie

1. Symptomen van COPD: een score van ≥2 op de mMRC Dyspnea Scale.
2. Voltooiing van het e-dagboek ten minste 5 van de laatste 7 dagen van de inloopperiode.

Uitsluitingscriteria:

Huidige toestand of medische geschiedenis

1. Geschiedenis van levensbedreigende COPD inclusief opname op de Intensive Care Unit en/of intubatie vereist.
2. Ziekenhuisopnames voor COPD, longontsteking of Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) in de 12 weken voorafgaand aan de Screening en/of een positieve COVID-19-testuitslag die wijst op een actieve infectie bij de Screening. Patiënten met COVID-19-antilichamen van een eerdere blootstelling zonder actieve infectie worden niet uitgesloten.
3. COPD-exacerbatie die orale of parenterale steroïden vereist binnen 3 maanden na screening.
4. Eerdere longresectie of longverkleining binnen 1 jaar na screening.
5. Langdurig zuurstofgebruik gedefinieerd als zuurstoftherapie voorgeschreven gedurende meer dan 12 uur per dag. Zuurstofgebruik naar behoefte (≤12 uur per dag) is niet exclusief.
6. Longrevalidatie, tenzij een dergelijke behandeling gedurende 4 weken voorafgaand aan Bezoek 1 in een stabiele onderhoudsfase is geweest en stabiel blijft tijdens het onderzoek.
7. Onderste luchtweginfectie binnen 6 weken na screening.
8. Andere ademhalingsstoornissen, waaronder, maar niet beperkt tot, een huidige diagnose van astma, actieve tuberculose, longkanker, sarcoïdose, longfibrose, interstitiële longziekten, onstabiele slaapapneu, bekende alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, core pulmonale, klinisch significante pulmonale hypertensie, klinisch significante bronchiëctasie of andere actieve longziekten.
9. Grote operatie (waarvoor algehele anesthesie nodig is) in de 6 weken voorafgaand aan de screening, uitblijven van volledig herstel van een operatie bij de screening, of geplande operatie tot het einde van de studie.

10. Historisch of actueel bewijs van klinisch significante cardiovasculaire ziekte, gedefinieerd als elke ziekte die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen door deelname of die de werkzaamheid of veiligheidsanalyse zou kunnen beïnvloeden als de ziekte/aandoening zou verergeren tijdens de behandeling. studie, inclusief, maar niet beperkt tot:

    • Myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
    • Onstabiele of levensbedreigende hartritmestoornissen die interventie vereisen binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
    • Diagnose van New York Heart Association Klasse III en Klasse IV hartfalen.
11. Chronische ongecontroleerde ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, endocriene, actieve hyperthyreoïdie, neurologische, hepatische, gastro-intestinale, nier-, hematologische, urologische, immunologische, psychiatrische of oftalmische ziekten waarvan de Onderzoeker gelooft dat ze klinisch significant zijn.
12. Instabiele leverziekte gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, slokdarm- of maagvarices of aanhoudende geelzucht, cirrose, bekende galafwijkingen (behalve het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
13. Geschiedenis van of huidige maligniteit van een orgaansysteem, behandeld of onbehandeld in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van gelokaliseerd basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.

14. Bevindingen bij lichamelijk onderzoek die een onderzoeker bij de screening als klinisch relevant beschouwt.

    Voorafgaande/gelijktijdige therapie

15. Gebruik van verboden medicijnen binnen de tijdsintervallen

    Geschiedenis of vermoeden van drugs- of alcoholmisbruik

16. Huidig ​​of verleden van drugs- of alcoholmisbruik in de afgelopen 5 jaar.

    Laboratorium- en andere diagnostische parameters

17. Glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <30 ml/min. De berekening van Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Creatinine (2009) zal worden gebruikt.
18. Alanineaminotransferase (ALAT) ≥ 2 x bovengrens van normaal (ULN), alkalische fosfatase en/of bilirubine > 1,5 x ULN (geïsoleerd bilirubine > 1,5 x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).

19. Hepatitis B-antilichaam:

    • Positieve bevindingen voor zowel Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) als Hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) zijn uitgesloten, aangezien dit wijst op een acute of chronische infectie.
    • Negatieve bevindingen voor HBsAg en Hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (anti-HBs) maar positieve bevindingen voor anti-HBc zijn uitgesloten, aangezien dit kan wijzen op een huidige of verdwijnende infectie.
    • Positieve bevindingen voor anti-HBc en anti-HBs maar negatieve bevindingen voor HBsAg zijn niet uitgesloten, aangezien dit duidt op immuniteit als gevolg van natuurlijke infectie.
    • Positieve bevindingen voor anti-HBs maar negatieve bevindingen voor HBsAg en anti-HBc zijn niet uitgesloten, aangezien dit wijst op immuniteit door hepatitis B-vaccinatie.
20. Hepatitis C-antilichaam positief.
21. Elke andere abnormale hematologie, biochemie of virale serologie die door een onderzoeker als klinisch significant abnormaal wordt beschouwd. Abnormale chemie en/of hematologie kan tijdens de screening worden herhaald.
22. X-thorax (CXR; posterior-anterieur) bij screening, of in de 12 maanden voorafgaand aan screening met klinisch significante afwijkingen die niet kunnen worden toegeschreven aan COPD. Als er in de afgelopen 12 maanden geen CXR beschikbaar is, maar er wel een computertomografie (CT)-scan binnen dezelfde periode beschikbaar is, kan de CT-scan worden beoordeeld in plaats van een CXR. Voor proefpersonen in Duitsland: als er geen CXR- of CT-scan beschikbaar is in de 12 maanden voorafgaand aan de screening, komt de proefpersoon niet in aanmerking voor het onderzoek.

23. Elektrocardiogram (ECG) bevinding die significant abnormaal is op het 12-afleidingen ECG verkregen bij screening.

    Andere uitsluitingen

24. Gebruik van een experimenteel geneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden na screening, welke van de twee het langst is, en/of deelname aan een onderzoeksbehandelingsvrije follow-upfase van een klinische studie binnen 30 dagen voorafgaand aan screening.
25. Gebruik van een experimenteel medisch hulpmiddel of deelname aan een vervolgfase van een experimenteel medisch hulpmiddel klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de Screening.
26. Intolerantie of overgevoeligheid voor albuterol/salbutamol of ensifentrine (RPL554) of een van de hulpstoffen/componenten ervan.
27. Voorafgaande ontvangst van geblindeerde studiemedicatie in een ensifentrine (RPL554) studie.
28. Affiliatie met de onderzoekslocatie, inclusief een onderzoeker, subonderzoeker, studiecoördinator, onderzoeksverpleegkundige, andere werknemer van de deelnemende onderzoeker of onderzoekslocatie of een familielid van de bovengenoemde.
29. Onvermogen om vragenlijsten te lezen, te begrijpen en/of in te vullen (naar de mening van de onderzoeker).
30. Een onthulde geschiedenis of een bekende aan de onderzoeker van significante niet-naleving in eerdere onderzoeken of met voorgeschreven medicijnen.
31. Elke andere reden die de onderzoeker beschouwt, maakt de patiënt ongeschikt om deel te nemen.

Criteria voor uitsluiting van randomisatie

1. COPD-exacerbatie of infectie van de onderste luchtwegen tussen screening en randomisatie (gedefinieerd als gebruik van een andere aanvullende behandeling dan de huidige behandeling en noodmedicatie en/of bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp of ziekenhuis). Patiënten met een ernstige COPD-exacerbatie waarvoor ziekenhuisopname nodig is, mogen niet opnieuw worden gescreend.
2. Positief COVID-19 resultaat bij Screening of tussen Screening en Randomisatie.
3. Verboden medicatiegebruik tussen screeningsbezoek 0 en bezoek 1.
4. Significant abnormale ECG-bevinding op het 12-leads ECG verkregen bij de screening, zoals beoordeeld door de onderzoeker of de arts/medisch gekwalificeerde persoon ter plaatse of op het pre-dosis (vóór randomisatie) ECG verkregen bij bezoek 1. In het geval dat de centrale ECG-beoordelaar een significante ECG-afwijking ontdekt op het Bezoek 1 ECG, wordt de patiënt stopgezet.
5. Voldeed niet aan een of meer van de opnamecriteria of voldeed aan een of meer van de uitsluitingscriteria.