Un essai de phase 3 pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'ensifentrine chez les patients atteints de MPOC

Critère d'intégration:

Consentement éclairé

1. Capable de donner un consentement éclairé indiquant qu'il comprend le but de l'étude et les procédures d'étude et accepte de se conformer aux exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF).

   Âge et sexe

2. Âge : le patient doit être âgé de 40 à 80 ans inclus au moment du dépistage.

3. Sexe:

   • Les hommes sont éligibles pour participer s'ils acceptent d'utiliser la contraception comme décrit dans les conseils sur la contraception de Dépistage et tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de médicament à l'étude en aveugle.

   • Les femmes peuvent participer si elles ne sont pas enceintes, n'allaitent pas et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique :

     1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP). Ou
     2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs du dépistage et tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de médicament à l'étude en aveugle.

   Antécédents de tabagisme

4. Antécédents de tabagisme : Fumeurs de cigarettes actuels ou anciens ayant des antécédents de tabagisme ≥ 10 années-paquets lors de la sélection (visite 0) [nombre d'années-paquets = (nombre de cigarettes par jour / 20) × nombre d'années de tabagisme (par exemple, 20 cigarettes par jour pendant 10 ans, ou 10 cigarettes par jour pendant 20 ans)]. L'utilisation de la pipe et/ou du cigare ne peut pas être utilisée pour calculer l'historique de l'année-paquet. Les anciens fumeurs sont définis comme ceux qui ont arrêté de fumer pendant au moins 6 mois avant la visite 0. Les programmes de sevrage tabagique sont autorisés pendant l'étude.

   Diagnostic de la MPOC, symptômes, gravité et traitement d'entretien

5. Diagnostic de la MPOC : Patients ayant des antécédents cliniques établis de MPOC tels que définis par les directives de l'American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) (Celli BR, 2004) présentant des symptômes compatibles avec la MPOC.
6. Symptômes de la MPOC : Un score ≥ 2 sur l'échelle de dyspnée du Conseil de la recherche médicale modifiée (mMRC).

7. Gravité de la MPOC :

   1. Rapport VEMS/CVF pré- et post-albutérol/salbutamol < 0,70.
   2. VEMS post-albutérol/salbutamol ≥ 30 % et ≤ 70 % de la normale prédite calculée à l'aide de l'Enquête nationale sur la santé et la nutrition III.

8. Traitement d'entretien : les patients ne recevant aucun traitement d'entretien/de fond ou les patients recevant un traitement d'entretien stable LAMA ou LABA sont éligibles. Les patients prenant un traitement d'entretien LAMA ou LABA doivent démontrer une utilisation stable du traitement d'entretien LAMA ou LABA pendant au moins 3 mois avant le dépistage et accepter de continuer à l'utiliser pendant toute la durée de l'étude. La thérapie bronchodilatatrice LAMA ou LABA d'entretien de base sera plafonnée à 50 % des patients.

   Autres conditions d'inclusion

9. Capable de retenir les SABA pendant 4 heures avant le début de toute spirométrie. Les patients dans la strate de traitement d'entretien LAMA ou LABA doivent être capables de suspendre l'entretien LAMA ou LABA deux fois par jour pendant 24 heures et l'entretien LAMA ou LABA une fois par jour pendant 48 heures avant le début de toute spirométrie.
10. Capable d'utiliser correctement le nébuliseur d'étude et de se conformer à toutes les restrictions et procédures d'étude.
11. Capacité à effectuer une spirométrie acceptable conformément aux directives ATS/ERS.

Critères de randomisation Critères d'inclusion lors de la randomisation

1. Symptômes de la MPOC : un score ≥ 2 sur l'échelle de dyspnée mMRC.
2. Achèvement du journal électronique au moins 5 des 7 derniers jours de la période de rodage.

Critère d'exclusion:

État actuel ou antécédents médicaux

1. Antécédents de BPCO menaçant le pronostic vital, y compris l'admission en unité de soins intensifs et/ou nécessitant une intubation.
2. Hospitalisations pour MPOC, pneumonie ou maladie à virus Corona 2019 (COVID-19) dans les 12 semaines précédant le dépistage et/ou un résultat positif au test COVID-19 indiquant une infection active lors du dépistage. Les patients avec des anticorps COVID-19 d'une exposition précédente sans infection active ne sont pas exclus.
3. Exacerbation de la MPOC nécessitant des stéroïdes oraux ou parentéraux dans les 3 mois suivant le dépistage.
4. Résection pulmonaire antérieure ou chirurgie de réduction pulmonaire dans l'année suivant le dépistage.
5. Utilisation à long terme d'oxygène définie comme une oxygénothérapie prescrite pendant plus de 12 heures par jour. L'utilisation d'oxygène au besoin (≤12 heures par jour) n'est pas exclusive.
6. Réadaptation pulmonaire, à moins que ce traitement n'ait été dans une phase d'entretien stable pendant 4 semaines avant la visite 1 et reste stable pendant l'étude.
7. Infection des voies respiratoires inférieures dans les 6 semaines suivant le dépistage.
8. Autres troubles respiratoires, y compris, mais sans s'y limiter, un diagnostic actuel d'asthme, de tuberculose active, de cancer du poumon, de sarcoïdose, de fibrose pulmonaire, de maladies pulmonaires interstitielles, d'apnée instable du sommeil, de déficit connu en alpha-1 antitrypsine, de noyau pulmonaire, d'hypertension pulmonaire cliniquement significative, bronchectasie cliniquement significative ou d'autres maladies pulmonaires actives.
9. Chirurgie majeure (nécessitant une anesthésie générale) dans les 6 semaines précédant le dépistage, absence de récupération complète de la chirurgie lors du dépistage ou chirurgie planifiée jusqu'à la fin de l'étude.

10. Preuve historique ou actuelle d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative définie comme toute maladie qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait la sécurité du patient en danger par sa participation ou qui pourrait affecter l'efficacité ou l'analyse de l'innocuité si la maladie/l'état devait s'aggraver au cours de la étude, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant le dépistage.
    • Arythmie cardiaque instable ou potentiellement mortelle nécessitant une intervention dans les 3 mois précédant le dépistage.
    • Diagnostic de l'insuffisance cardiaque de classe III et de classe IV de la New York Heart Association.
11. Maladie chronique non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'hyperthyroïdie endocrinienne, active, les maladies neurologiques, hépatiques, gastro-intestinales, rénales, hématologiques, urologiques, immunologiques, psychiatriques ou ophtalmiques que l'investigateur estime être cliniquement significatives.
12. Hépatopathie instable définie par la présence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices oesophagiennes ou gastriques ou d'ictère persistant, de cirrhose, d'anomalies biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
13. Antécédents ou malignité actuelle de tout système d'organe, traité ou non traité au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde localisé de la peau.

14. Résultats de l'examen physique qu'un investigateur considère comme cliniquement significatifs lors du dépistage.

    Traitement antérieur/concomitant

15. Utilisation de médicaments interdits dans les intervalles de temps

    Antécédents ou suspicion d'abus de drogue ou d'alcool

16. Actuel ou antécédents d'abus de drogues ou d'alcool au cours des 5 dernières années.

    Paramètres de laboratoire et autres paramètres de diagnostic

17. Débit de filtration glomérulaire (DFGe) < 30 mL/min. Le calcul Créatinine (2009) de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration sera utilisé.
18. Alanine aminotransférase (ALT) ≥ 2 x limite supérieure de la normale (LSN), phosphatase alcaline et/ou bilirubine > 1,5 x LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).

19. Anticorps contre l'hépatite B :

    • Les résultats positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et l'anticorps central de l'hépatite B (anti-HBc) sont exclus, car cela indique une infection aiguë ou chronique.
    • Les résultats négatifs pour l'HBsAg et l'anticorps de surface de l'hépatite B (anti-HBs) mais les résultats positifs pour l'anti-HBc sont exclus car cela peut indiquer une infection actuelle ou en cours de résolution.
    • Des résultats positifs pour l'anti-HBc et l'anti-HBs mais des résultats négatifs pour l'HBsAg ne sont pas exclus, car cela indique une immunité due à une infection naturelle.
    • Des résultats positifs pour l'anti-HBs mais des résultats négatifs pour l'HBsAg et l'anti-HBc ne sont pas exclus, car cela indique une immunité due à la vaccination contre l'hépatite B.
20. Anti-hépatite C positif.
21. Toute autre anomalie hématologique, biochimique ou sérologique virale considérée par un investigateur comme étant cliniquement significativement anormale. Une chimie et/ou une hématologie anormales peuvent être répétées pendant le dépistage.
22. Radiographie pulmonaire (CXR; postérieur-antérieur) lors du dépistage ou dans les 12 mois précédant le dépistage avec des anomalies cliniquement significatives non attribuables à la MPOC. Si une CXR au cours des 12 derniers mois n'est pas disponible mais qu'une tomodensitométrie (TDM) est disponible au cours de la même période, la tomodensitométrie peut être examinée à la place d'une CXR. Pour les sujets en Allemagne, si un CXR ou un scanner n'est pas disponible dans les 12 mois précédant le dépistage, le sujet n'est pas éligible pour l'étude.

23. Résultat d'électrocardiogramme (ECG) significativement anormal sur l'ECG à 12 dérivations obtenu lors du dépistage.

    Autres exclusions

24. Utilisation d'un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies suivant le dépistage, selon la période la plus longue, et/ou participation à une phase de suivi sans traitement d'un essai clinique dans les 30 jours précédant le dépistage.
25. Utilisation d'un dispositif médical expérimental ou participation à une phase de suivi d'un essai clinique de dispositif médical expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage.
26. Intolérance ou hypersensibilité à l'albutérol/salbutamol ou à l'ensifentrine (RPL554) ou à l'un de ses excipients/composants.
27. Réception préalable d'un médicament d'étude en aveugle dans une étude sur l'ensifentrine (RPL554).
28. Affiliation avec le site de l'investigateur, y compris un enquêteur, un sous-investigateur, un coordinateur d'étude, une infirmière de l'étude, un autre employé de l'investigateur participant ou du site de l'étude ou un membre de la famille de celui-ci.
29. Incapacité à lire, comprendre et/ou remplir des questionnaires (de l'avis de l'enquêteur).
30. Une histoire divulguée ou connue de l'investigateur de non-conformité significative dans des études expérimentales précédentes ou avec des médicaments prescrits.
31. Toute autre raison que l'investigateur considère comme rendant le patient inapte à participer.

Critères d'exclusion de la randomisation

1. Exacerbation de la MPOC ou infection des voies respiratoires inférieures entre le dépistage et la randomisation (définie comme l'utilisation de tout traitement supplémentaire autre que le traitement actuel et les médicaments de secours et/ou les urgences ou la visite à l'hôpital). Les patients présentant une exacerbation sévère de MPOC nécessitant une hospitalisation peuvent ne pas être redépistés.
2. Résultat COVID-19 positif lors du dépistage ou entre le dépistage et la randomisation.
3. Utilisation interdite de médicaments entre la visite de dépistage 0 et la visite 1.
4. Résultats d'ECG significativement anormaux sur l'ECG à 12 dérivations obtenu lors du dépistage, tel qu'évalué par l'investigateur ou le médecin du site/la personne médicalement qualifiée ou sur l'ECG pré-dose (avant la randomisation) obtenu lors de la visite 1. Dans le cas où l'examinateur central de l'ECG découvre une anomalie significative de l'ECG sur l'ECG de la visite 1, le patient sera interrompu.
5. Ne remplissait pas un ou plusieurs des critères d'inclusion ou ne remplissait pas un ou plusieurs des critères d'exclusion.