Epitooppien ja T-solureseptorien maisemakartoitus valituille syöville (LANDMARC)

T-solureseptoria (TCR) koodaavien geenien kloonaus, kasvaimeen liittyvien antigeenien tunnistaminen ja myöhempi ensimmäisen HLA-rajoitetun T-solun määrittelemän antigeeniepitoopin karakterisointi olivat keskeisiä havaintoja, jotka havainnollistavat T-solujen suoraa syöpäsolujen tunnistamista. Nämä löydöt tarjosivat mekaanisen perustan seuraavalle työlle, joka tutkii lymfosyyteistä riippuvaisen tunnistamisen ja neoplastisten solujen eliminoinnin dynaamista luonnetta. Lisäksi prekliiniset ja kliiniset tutkimukset osoittavat T-soluvälitteisen kasvainvastaisen immuniteetin tärkeän roolin ihmisen taudeissa ja ovat luonnehtineet syöpään liittyvien immuunivasteiden monimutkaisuutta, jotka eivät aina ole riittäviä kasvaimen eliminaatioon. Tärkeää on kuitenkin, että immuunijärjestelmän terapeuttinen kohdentaminen on osoittanut immunomoduloivien lääkkeiden tehon syövän hoidossa olevien kasvainten vastaisten immuunivasteiden palauttamisessa.

Lymfosyyttien esiintyminen useissa ihmisen syövissä on hyvin dokumentoitu, ja kasvaimista eristettyjä T-soluja, jotka tunnistavat syöpäantigeeneja, voidaan käyttää tehokkaaseen hoitoon. Potilaiden kasvaimista eristettyjä T-soluja voidaan laajentaa ex vivo ja infusoida takaisin potilaisiin soluterapiassa, jota kutsutaan adoptiiviseksi solunsiirroksi (ACT). Tämä ACT-hoito voidaan edelleen suunnata spesifisiin kasvainantigeeneihin T-solujen geneettisellä manipuloinnilla TCR:n ilmentämiseksi, jotka tunnistavat tunnetut p-HLA-epitoopit, joilla on hallitseva ilmentyminen syöpäsoluissa. Kasvaimeen liittyvien antigeenien peptidi-HLA (p-HLA) -epitooppimaisema ja niiden sukulais-TCR eivät kuitenkaan ole hyvin kuvattu, ja kuvatut rajoittuvat ensisijaisesti vain luokan I HLA-A*02:01-alleelidominoivaan. Euroopan ja Kaukasian väestössä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on dokumentoida edelleen syövän epitooppimaisemaa ja tarjota kattava karakterisointi TCR:n spesifisyyksistä useissa pahanlaatuisissa kasvaimissa useille luokan I ja luokan II HLA-alleeleille. Lisäksi pyrimme selventämään kasvainten vastaisen immuniteetin kannalta tärkeiden TCR-repertuaarien lisäksi edelleen selventämään antigeeniä esittelevien solujen roolia näiden T-soluvalikoiman muovaamisessa.

Tavoitteisiin kuuluu syöpään liittyvien/spesifisten antigeeni-p-HLA-epitooppien ja niiden sukulais-TCR:n tunnistaminen ja myöhempi näiden TCR:iden rakenteellinen ja toiminnallinen karakterisointi. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi analysoidaan T-, B- ja myeloidilinjan immuunisoluja. Näiden solualaryhmien fenotyyppinen karakterisointi suoritetaan käyttämällä tavanomaisia ​​immunologisia menetelmiä, kuten immunofluoresenssi, immunohistokemia, ELISA, ELISpot, qRT-PCR, analyyttinen sytometria, CyTOF (sytometrinen lentoaika) ja in vitro -stimulaatio. Immuunivasteiden yhdistämiseksi syöpäsolujen luontaiseen biologiaan RNA ja DNA sekvensoidaan syöpäsolujen transkription ja mutaatioiden sekä T-solureseptorin ainutlaatuisten sekvenssien tunnistamiseksi. Kaikkien laboratorioanalyysien tulokset yhdistetään asiaankuuluviin kliinisiin tietoihin. Diagnoosin, kudostyyppien ja muiden kliinisten tietojen vahvistus toimitetaan UHN:n asianomaisen sairauspaikan patologien mukaan.

Epätäydellinen ymmärrys T-soluvasteista syöpään estää tehokkaampien immunoterapeuttisten lääkkeiden kehittämistä. Syöpäpotilaiden kasvainnäytteitä käyttävä löytö selventää, kuinka kasvainympäristön monimutkaisuus muokkaa T-soluspesifisyyttä tehokkaiden immuunivasteiden indusoimiseksi ja helpottaa parempien immuunijärjestelmää moduloivien lääkkeiden kehittämistä.