CARTOGRAPHIE LANDscape des épitopes et des récepteurs des lymphocytes T pour certains cancers (LANDMARC)

Le clonage des gènes codant pour le récepteur des lymphocytes T (TCR), l'identification des antigènes associés aux tumeurs et la caractérisation ultérieure du premier épitope antigénique défini par les lymphocytes T à restriction HLA ont été des découvertes clés illustrant la reconnaissance directe des cellules cancéreuses par les lymphocytes T. Ces découvertes ont fourni une base mécaniste pour les travaux ultérieurs examinant la nature dynamique de la reconnaissance et de l'élimination dépendantes des lymphocytes des cellules néoplasiques. De plus, des études précliniques et cliniques illustrent le rôle important de l'immunité anti-tumorale médiée par les lymphocytes T dans la maladie humaine et ont caractérisé la complexité des réponses immunitaires associées au cancer qui ne sont pas toujours suffisantes pour l'élimination de la tumeur. Cependant, il est important de noter que le ciblage thérapeutique du système immunitaire a démontré le pouvoir des médicaments immunomodulateurs pour la restauration des réponses immunitaires anti-tumorales pour le traitement du cancer.

La présence de lymphocytes dans une variété de cancers humains est bien documentée, et les lymphocytes T isolés de tumeurs qui reconnaissent les antigènes cancéreux peuvent être exploités pour un traitement efficace. Les lymphocytes T isolés des tumeurs des patients peuvent être expansés ex vivo et réinjectés aux patients dans un régime de thérapie cellulaire appelé transfert cellulaire adoptif (ACT). Cette thérapie ACT peut en outre être dirigée vers des antigènes tumoraux spécifiques avec la manipulation génétique des cellules T pour exprimer le TCR reconnaissant les épitopes p-HLA connus avec une expression dominante sur les cellules cancéreuses. Cependant, le paysage des épitopes peptide-HLA (p-HLA) des antigènes associés aux tumeurs et leur TCR apparenté ne sont pas bien décrits, et ceux qui ont été décrits sont principalement limités à l'allèle dominant de classe I HLA-A * 02: 01 uniquement dans les populations euro-caucasiennes. Le but de cette étude est de documenter davantage le paysage des épitopes du cancer et de fournir une caractérisation complète des spécificités du TCR dans une gamme de tumeurs malignes, pour une grande variété d'allèles HLA de classe I et de classe II. En outre, nous visons à élucider non seulement les répertoires TCR importants pour l'immunité anti-tumorale, mais à clarifier davantage le rôle que jouent les cellules présentatrices d'antigènes dans la formation de ces répertoires de lymphocytes T.

Les objectifs impliquent l'identification d'épitopes de l'antigène p-HLA associés au cancer/spécifiques et de leur TCR apparenté, et la caractérisation structurelle et fonctionnelle ultérieure de ces TCR. Pour répondre à cet objectif, des cellules immunitaires de lignées T, B et myéloïde seront analysées. La caractérisation phénotypique de ces sous-ensembles de cellules sera effectuée à l'aide de procédures immunologiques standard telles que l'immunofluorescence, l'immunohistochimie, ELISA, ELISpot, qRT-PCR, la cytométrie analytique, CyTOF (cytométrie temps de vol) et la stimulation in vitro. Pour relier les réponses immunitaires à la biologie intrinsèque des cellules cancéreuses, l'ARN et l'ADN seront séquencés pour identifier le transcriptome et les mutations des cellules cancéreuses, ainsi que les séquences uniques des récepteurs des cellules T. Les résultats de toutes les analyses de laboratoire seront combinés avec les données cliniques pertinentes. Toute confirmation de diagnostic, de types de tissus et d'autres données cliniques seront fournies dès qu'elles seront disponibles auprès des pathologistes du site de la maladie concernée à l'UHN.

Une compréhension incomplète des réponses des lymphocytes T au cancer entrave le développement d'immunothérapies plus efficaces. La découverte à l'aide d'échantillons de tumeurs provenant de patients atteints de cancer clarifiera comment la complexité de l'environnement tumoral façonne la spécificité des lymphocytes T pour induire des réponses immunitaires efficaces et faciliter notre développement de meilleurs traitements immunomodulateurs.