Uudelleen käytettävän posakonatsolin neurofarmakologiset ominaisuudet glioblastoomassa: vaiheen 0 kliininen tutkimus
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Sekä ketokonatsoli että posakonatsoli ovat FDA:n hyväksymiä sienilääkkeitä, joilla on vakiintunut sivuvaikutus ja turvallisuusprofiili. Ketokonatsoli ja posakonatsoli ovat osoittaneet tehokkuutta tuumorisolujen lisääntymisen vähentämisessä in vitro -tutkimuksissa. Lisäksi molemmat ovat osoittaneet tehokkuutta, ainakin osittain HK2-aktiivisuuden eston kautta, eläinmalleissa, joiden annoskonsentraatio ja aikataulut on dokumentoitu turvallisiksi ihmisille. Lääkkeenä posakonatsolilla on ennustettavampi puoliintumisaika kuin ketokonatsolilla, ja sillä on vähemmän sivuvaikutuksia. Siksi ehdotettu tutkimus keskittyy yksinomaan posakonatsolin rooliin. Ensimmäisenä vaiheena on osoitettava tutkimuslääkkeen riittävä penetraatio aivo- ja kasvainkudoksessa (farmakokinetiikka) ja biologinen vaikutus (glykolyysin esto ja sitä seuraava kasvainsolukuolema) ennen laajamittaisia kliinisiä tutkimuksia. Tähän tutkimukseen otetaan mukaan yhteensä 5 kontrolliosapuolta, koska tutkija haluaa erityisesti arvioida myös farmakodynaamisia eroja. Kontrolliryhmän lisääminen tähän tutkimukseen molempiin tutkimuksiin (ketokonatsolitutkimus on erillinen protokolla) johtuu siitä, että tutkijan mielestä posakonatsoli saattaa olla lupaavampi lääke eteenpäin edetessä.
Plasman lääkepitoisuuden mittaukset ovat epäluotettava menetelmä arvioida lääkkeiden kulkeutumista veri-aivoesteen läpi. Sitä vastoin intracerebraalinen MDC-monitorointi mahdollistaa likimääräiset mittaukset aivojen ekstrasellulaarisen nesteen (ECF) näytteenotossa. MDC:n sijoittaminen aivoihin ei ole uusi tekniikka, ja sitä on käytetty rutiininomaisesti teho-osastolla aivojen aineenvaihdunnan mittaamiseen ottamalla traumaattisten aivovauriopotilaiden ECF-näytteitä [59-61].
MDC:t ovat nyt FDA:n hyväksymiä, ja ne sijoitetaan rutiininomaisesti kallonsisäisen painemittarin kanssa. Tämä menetelmä mahdollistaa jatkuvan ECF-mittauksen kasvaimessa tai normaalikudoksessa. Dialyysisondissa on puoliläpäisevä kalvo, jonka halkaisija on alle 1 mm ja johon on sulatettu kaksi mikrokatetrin osaa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että katetrit voidaan pitää kriittisesti loukkaantuneiden potilaiden paikalla jopa 2 viikkoa [62-64].
Kun mikrokatetrit asetetaan kirurgisen resektion aikana, ne istutetaan stereotaktisesti ja asetetaan koetin halutulle aivo- ja/tai kasvainalueelle. Katetri on liitetty ulkoisesti ruiskupumppuun, joka tuottaa alhaisen virtausnopeuden (μl/min) jatkuvaa perfuusionestettä (Lactated Ringers tai keinotekoinen CSF) ja dialysaatti kerätään ulostuloputkesta mikropulloon. Tämä steriili, kertakäyttöinen katetri on minimaalisesti invasiivinen ja kehitetty saavuttamaan optimaaliset diffuusioominaisuudet, jotka ovat samanlaisia kuin kapillaariverisuonen passiivinen diffuusio. Aivan kuten aivojen kapillaarisuonen toiminnassa, vesi, epäorgaaniset ionit ja pienet orgaaniset molekyylit diffundoituvat vapaasti koettimen kalvon läpi, kun taas proteiinit ja proteiineihin sitoutuneet yhdisteet ovat läpäisemättömiä. Lisäksi lipofiiliset yhdisteet otetaan talteen huonosti. Siksi MDC:tä käyttävän lääkkeen farmakokinetiikan arviointi tarjoaa arvokasta tietoa sen antineoplastisista ominaisuuksista.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Pennsylvania
-
Hershey, Pennsylvania, Yhdysvallat, 17033
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≥18 vuotta
- Todisteet primaarisesta tai toistuvasta HGG:stä, joka hoitoryhmän mielestä vaatisi kirurgista resektiota
- Karnofskyn suorituskykypisteet (KPS) ≥ 60 %
- ECOG ≤ 2
- Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
- Riittävä maksan toiminta, joka määritellään ALT-, ASAT- ja ALP-arvoiksi 1,5-kertaisena normaalin ylärajan sisällä (vain tutkimuslääkeryhmässä)
- Kyky niellä lääkettä (vain tutkimuslääkehaaralle)
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) tutkimukseen osallistumisen ajan (vain tutkimuslääkeryhmälle)
- Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
- Pystyy noudattamaan hoitosuunnitelmaa, tutkimusmenetelmiä ja seurantatutkimuksia
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat eivät välttämättä saa tutkimuksen aikana muita tutkimusaineita
- Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia posakonatsolille tai muille atsoleille (vain tutkimuslääkeryhmälle)
- Potilaat, joilla on aiemmin ollut vakavia sivuvaikutuksia, kuten agranulosytoosia ja neutropeniaa, yhdessä aikaisempien atsoliluokan lääkkeiden kanssa loisinfektioon (vain tutkimuslääkeryhmälle)
- Potilaat, joilla on ollut akuutti tai krooninen hepatiitti (vain tutkimuslääkeryhmälle)
- Potilaat, joiden maksaentsyymit (ALT, ASAT, ALP) > 1,5 kertaa normaalin alueen yläpuolella testin suorittavalle laboratoriolle (vain tutkimuslääkeryhmälle)
- Potilaat, jotka käyttävät metronidatsolia ja joita ei voida turvallisesti siirtää toiseen antibioottihoitoon yli 7 päivää ennen posakonatsolihoidon aloittamista (vain tutkimuslääkeryhmälle)
- Potilaat, jotka käyttävät mitä tahansa antikonvulsanttia lääkettä, joka häiritsee sytokromi P450 -reittiä (esim. fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini jne.) ja joita ei voida vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin, kuten keppraan (levetirasetaami) (vain tutkimuslääkeryhmälle)
- Hallitsematon väliaikainen sairaus, kuten krooninen hepatiitti, akuutti hepatiitti tai psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista (vain tutkimuslääkeryhmälle)
- Potilaat, joilla on aiemmin ollut Addisonin tauti tai muita lisämunuaisen vajaatoiminnan muotoja (vain tutkimuslääkeryhmälle)
- Potilas, jolla on vähän tai ei ollenkaan mahahapon tuotantoa (aklorhydria) (vain tutkimuslääkeryhmälle)
- raskaana olevat ja imettävät naiset)
- Potilaat, joilla on jokin lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus tai laboratoriopoikkeavuus, jotka tutkijan mielestä voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyviä riskejä tai häiritä tulosten tulkintaa.
- Potilaat, jotka eivät ole käytettävissä seuranta-arviointiin tai jotka eivät pysty noudattamaan tutkimusvaatimuksia.
- Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan posakonatsolin metaboliaa indusoivia lääkkeitä, kuten isoniatsidia, nevirapiinia, rifamysiinejä (kuten rifabutiinia, rifampiinia) tai mäkikuismaa ja joita ei voida turvallisesti lopettaa niiden ottamista pois tutkimuksen ajaksi (tutkimusta varten). vain huumekäsi).
- Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan lääkkeitä, joiden aineenvaihduntaan posakonatsoli saattaa vaikuttaa, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: bentsodiatsepiinit (kuten alpratsolaami, midatsolaami, triatsolaami), domperidoni, eletriptaani, eplerenoni, torajyvälääkkeet (kuten asergotamiini), nisoldipiini, erektiohäiriöiden (ED) tai keuhkoverenpainetaudin hoitoon käytettävät lääkkeet (kuten sildenafiili, tadalafiili), jotkin kohtausten hoitoon käytettävät lääkkeet (kuten karbamatsepiini, fenytoiini), jotkin statiinilääkkeet (kuten atorvastatiini, lovastatiini, simvastatiini) (tutkimuslääkeryhmässä vain).
- Potilaat, jotka eivät puhu englantia
- Potilaat, jotka eivät ymmärrä suostumuslomaketta ja tarvitsevat laillisesti valtuutetun edustajan.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Posakonatsoli
Osallistujat ottavat 300 mg tutkimuslääkettä (kolme 100 mg:n tablettia) suun kautta kahdesti päivässä ensimmäisenä päivänä ja sitten 300 mg kerran päivässä biopsia- tai leikkauspäivään asti.
Biopsia- tai leikkauspäivänä osallistujat ottavat lääkkeensä biopsian tai leikkauksen aamuna (ennen leikkausta).
Osallistujat ottavat sitten viimeisen annoksen lääkettä biopsian tai leikkauksen jälkeisen päivän aamuna.
Osallistujille annetaan 12 päivän verran tutkimuslääkettä (pillereitä) ja heille opastetaan suullisesti, miten ja milloin ne otetaan.
|
300 mg (kolme 100 mg tablettia) suun kautta
Muut nimet:
|
|
Ei väliintuloa: Ohjaus
Osallistujille ei tehdä mitään interventioita.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Posakonatsolikon sentraatio aivoveteen mikrodialyysikatetreilla
Aikaikkuna: Kerätty 24 tunnin ajalta leikkauksen (biopsian tai resektion) jälkeen
|
Lääkeaineen pitoisuuden arviointi dialyysinesteessä.
|
Kerätty 24 tunnin ajalta leikkauksen (biopsian tai resektion) jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osallistujien määrä, jotka kestävät posakonatsolin preoperatiivisen vakaatilan annostelun
Aikaikkuna: alkuperäisestä arvosta käyntiin 7 (14 päivää +/- 7 päivää leikkauksen jälkeen)
|
Mitattu haittatapahtumien vaikeusasteen ja esiintymistiheyden perusteella CTCAE v5.0 -kriteerien mukaan
|
alkuperäisestä arvosta käyntiin 7 (14 päivää +/- 7 päivää leikkauksen jälkeen)
|
|
Posakonatsolin vaikutus heksokinaasi 2:n pitoisuuteen kasvainkudoksessa
Aikaikkuna: Biopsian tai kasvaimen poiston jälkeen 24 tunnin kuluessa
|
Mitattu käyttäen heksokinaasi-2 ELISA-menetelmää, jonka mittausalue on 1,56 ng/mL - 100 ng/mL kasvainkudoksesta.
|
Biopsian tai kasvaimen poiston jälkeen 24 tunnin kuluessa
|
|
Posakonatsolin vaikutus kasvainten kasvuun kasvainkudoksessa
Aikaikkuna: 24 tunnin kuluessa biopsiasta tai kasvaimen poistosta
|
Mitattu Ki-67-proliferaatioindeksillä, jonka arvot vaihtelevat 0%:sta (ei proliferointia) 100%:iin (korkea proliferointi).
Ki-67 on merkkiaine, jota löytyy aktiivisesti jakautuvista soluista.
Korkeampi Ki-67-arvo voi merkitä aggressiivisempaa kasvainta.
Ki-67:ää mitataan säännöllisesti kasvainnäytteiden patologia-analyysin yhteydessä.
|
24 tunnin kuluessa biopsiasta tai kasvaimen poistosta
|
|
Posakonatsolin vaikutus solukuolemaan kasvainkudoksessa
Aikaikkuna: Biopsian tai kasvaimen poiston jälkeen 24 tunnin kuluessa
|
Mitattu BCL-2 ELISA -menetelmällä, jonka mittausalue on 0,156 ng/mL - 10 ng/mL.
|
Biopsian tai kasvaimen poiston jälkeen 24 tunnin kuluessa
|
|
Posaconasolin vaikutus angiogeneesiin kasvainkudoksessa
Aikaikkuna: Biopsian tai kasvainresektion jälkeen 24 tunnin kuluessa
|
Mitattu CD31 ELISA-menetelmällä, jonka mittausalue on 31,2 pg/mL - 2000 pg/mL.
|
Biopsian tai kasvainresektion jälkeen 24 tunnin kuluessa
|
|
Posakonatsolin neurofarmakokinetiikan profiilin ja laktaattipitoisuuden välinen korrelaatio
Aikaikkuna: Kerätty 24 tunnin ajanjakson aikana leikkauksen (koepalanotto tai resektio) jälkeen
|
Posakonatsolin pitoisuuden ja ajan välinen käyrä korreloidaan laktuaatin pitoisuuden ja ajan välisen käyrän kanssa aivo-selkäydinnesteessä.
|
Kerätty 24 tunnin ajanjakson aikana leikkauksen (koepalanotto tai resektio) jälkeen
|
|
Posakonatsolin neurofarmakokinetiikan profiilin ja pyruvaattipitoisuuden välinen korrelaatio
Aikaikkuna: Kerätty 24 tunnin ajan leikkauksen (biopsian tai resektion) jälkeen
|
Posakonatsolin pitoisuuden ja ajan välinen suhde korreloidaan pyruvaatin pitoisuuden ja ajan välisen suhteen kanssa selkäydinnesteessä.
|
Kerätty 24 tunnin ajan leikkauksen (biopsian tai resektion) jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Alireza Mansouri, MD, Milton S. Hershey Medical Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Astrosytooma
- Glioma
- Neoplasmat, neuroepiteliaaliset
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Hermoston kasvaimet
- Keskushermoston kasvaimet
- Glioblastooma
- Aivojen kasvaimet
- Infektiota estävät aineet
- Antifungaaliset aineet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Entsyymin estäjät
- Steroidisynteesin estäjät
- Hormoniantagonistit
- Sytokromi P-450 -entsyymin estäjät
- Alkueläinten vastaiset aineet
- Antiparasiittiset aineet
- 14-alfa-demetylaasi-inhibiittorit
- Trypanosidiset aineet
- posakonatsoli
Muut tutkimustunnusnumerot
- STUDY00015948
- 1R03CA255992-01 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .