Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Neurofarmakologické vlastnosti repurposovaného posakonazolu u glioblastomu: klinická studie fáze 0

6. ledna 2024 aktualizováno: Alireza Mansouri, Milton S. Hershey Medical Center
Tento výzkum se provádí s cílem zjistit, zda studovaný lék (posakonazol) může proniknout do mozkových nádorů v dostatečně vysokém množství, aby zastavil dělení nádorových buněk. Posakonazol je lék, který lékaři již používají k léčbě plísňových infekcí a předpokládá se, že je schopen ovlivnit nádorové buňky. Protože léčba tohoto typu mozkového nádoru je omezená, doufáme, že výsledky této studie pomohou určit, zda by měl být studovaný lék dále studován jako možná léčba.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Ketokonazol i posakonazol jsou antifungální látky schválené FDA s dobře zavedeným vedlejším účinkem a bezpečnostním profilem. Ketokonazol a posakonazol prokázaly účinnost při snižování proliferace nádorových buněk ve studiích in vitro. Kromě toho oba také prokázaly účinnost, zprostředkovanou alespoň částečně inhibicí aktivity HK2, na zvířecích modelech s koncentrací a schématy dávkování, které jsou dokumentovány jako bezpečné u lidí. Jako lék má posakonazol předvídatelnější poločas než ketokonazol a má méně vedlejších účinků. Navrhovaná studie se proto zaměří výhradně na roli posakonazolu. Prvním krokem je prokázání adekvátní penetrace studovaného léčiva v mozku a nádorové tkáni (farmakokinetika) a biologického účinku (inhibice glykolýzy a následné smrti nádorových buněk) před rozsáhlými klinickými studiemi. Do této studie bude zahrnuto celkem 5 kontrolních účastníků, protože výzkumník chce konkrétně posoudit i farmakodynamické rozdíly. Přidání kontrolní skupiny do této studie spíše k oběma studiím (studie ketokonazolu je samostatný protokol) je proto, že výzkumník se domnívá, že posakonazol může být slibnějším lékem pro posun vpřed.

Měření koncentrace léčiva v plazmě je nespolehlivá metoda pro hodnocení dodávání léčiv přes hematoencefalickou bariéru. Naproti tomu intracerebrální monitorování MDC umožňuje přibližná měření v rámci odběru extracelulární tekutiny (ECF) z mozku. Umístění MDC do mozku není nová technika a na JIP se rutinně používá k měření mozkového metabolismu odběrem vzorků EKF pacientů s traumatickým poraněním mozku [59–61].

MDC jsou nyní schváleny FDA a jsou rutinně umístěny s monitory intrakraniálního tlaku. Tato metoda umožňuje kontinuální měření ECF v nádoru nebo normální tkáni. Dialyzační sonda má semipermeabilní membránu o průměru menším než 1 mm, do které jsou zataveny dva úseky mikrokatétru. Předchozí studie prokázaly proveditelnost ponechání katétrů na místě kriticky zraněných pacientů po dobu až 2 týdnů [62–64].

Při umístění v době chirurgické resekce jsou mikrokatétry stereotakticky implantovány a sonda se umístí do požadované oblasti mozku a/nebo nádoru. Externě je katétr připojen k injekční pumpě, která dodává nízký průtok (μl/min) kontinuální perfuzní tekutiny (Lactated Ringer nebo umělý CSF) a dialyzát se odebírá do mikrozkumavky z výstupní hadičky. Tento sterilní katétr na jedno použití je minimálně invazivní a byl vyvinut pro dosažení optimálních difuzních charakteristik podobných pasivní difuzi kapilární krevní cévy. Stejně jako ve funkci mozkové kapiláry voda, anorganické ionty a malé organické molekuly volně difundují přes membránu sondy, zatímco proteiny a sloučeniny vázané na proteiny jsou nepropustné. Kromě toho se lipofilní sloučeniny špatně regenerují. Proto hodnocení farmakokinetiky léčiva pomocí MDC poskytuje cenné poznatky týkající se jeho antineoplastických vlastností.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

10

Fáze

  • Raná fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Věk ≥18 let
  • Důkaz primárního nebo recidivujícího HGG, který by podle názoru ošetřujícího týmu vyžadoval chirurgickou resekci
  • Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 60 %
  • ECOG ≤ 2
  • Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
  • Adekvátní jaterní funkce definovaná jako ALT, AST, ALP v rámci 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (pouze pro skupinu studovaného léku)
  • Schopnost polykat léky (pouze pro studijní lékovou větev)
  • Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu účasti ve studii (pouze pro studijní lékovou skupinu)
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
  • Umět dodržovat léčebný plán, studijní postupy a kontrolní vyšetření

Kritéria vyloučení:

  • Pacienti nemusí během studie dostávat žádné další zkoumané látky
  • Pacienti, kteří mají známou alergii na posakonazol nebo jiné azoly (pouze pro skupinu hodnocených léků)
  • Pacienti, kteří dříve měli závažný vedlejší účinek, jako je agranulocytóza a neutropenie, ve spojení s předchozími léky ze skupiny azolů na parazitární infekci (pouze pro skupinu hodnocených léků)
  • Pacienti s akutní nebo chronickou hepatitidou v anamnéze (pouze pro skupinu hodnocených léků)
  • Pacienti s jaterními enzymy (ALT, AST, ALP) > 1,5x nad normálním rozmezím pro laboratoř provádějící test (pouze pro skupinu studovaného léku)
  • Pacienti, kteří užívají metronidazol a nemohou být bezpečně převedeni na jiné antibiotikum déle než 7 dní před zahájením léčby posakonazolem (pouze pro skupinu hodnocených léků)
  • Pacienti, kteří užívají jakékoli antikonvulzivní léky, které interferují s dráhou cytochromu P450 (např. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin atd.) a kteří nemohou být převedeni na alternativní léky, jako je keppra (levetiracetam) (pouze pro skupinu hodnocených léků)
  • Nekontrolované interkurentní onemocnění, jako je chronická hepatitida, akutní hepatitida nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by omezovala soulad s požadavky studie (pouze pro studijní lékovou skupinu)
  • Pacienti s Addisonovou chorobou nebo jinými formami adrenální insuficience v anamnéze (pouze pro skupinu hodnocených léků)
  • Pacient s malou nebo žádnou produkcí žaludeční kyseliny (achlorhydrie) (pouze pro skupinu studovaného léku)
  • těhotné a kojící ženy)
  • Pacienti s anamnézou jakéhokoli zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo laboratorních abnormalit, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit rizika spojená s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků.
  • Pacienti, kteří nejsou k dispozici pro následná hodnocení nebo nejsou schopni splnit požadavky studie.
  • Pacienti, kteří v současné době užívají léky, které indukují metabolismus posakonazolu, jako je isoniazid, nevirapin, rifamyciny (jako je rifabutin, rifampin) nebo třezalku tečkovanou a nelze je bezpečně vysadit po dobu trvání studie (pro studii pouze drogová paže).
  • Pacienti, kteří v současné době užívají léky, jejichž metabolismus může být ovlivněn posakonazolem, mezi které mimo jiné patří: benzodiazepiny (jako alprazolam, midazolam, triazolam), domperidon, eletriptan, eplerenon, námelové léky (jako asergotamin), nisoldipin, léky používané k léčbě erektilní dysfunkce-ED nebo plicní hypertenze (jako je sildenafil, tadalafil), některé léky používané k léčbě záchvatů (jako je karbamazepin, fenytoin), některé statinové léky (jako je atorvastatin, lovastatin, simvastatin) (pro studijní skupinu léků pouze).
  • Pacienti, kteří nemluví anglicky
  • Pacienti, kteří nejsou schopni porozumět formuláři souhlasu a potřebovali by zákonného zástupce.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Posakonazol
Účastníci budou užívat 300 mg studovaného léku (tři 100 mg tablety) ústy dvakrát denně první den a poté 300 mg jednou denně až do dne biopsie nebo chirurgického zákroku. V den biopsie nebo operace si účastníci vezmou léky ráno v den biopsie nebo operace (před operací). Účastníci pak užijí poslední dávku léku ráno v den po biopsii nebo operaci. Účastníci dostanou studijní lék (pilulky) na 12 dní a budou slovně instruováni, jak a kdy je mají užívat.
Lék: Posakonazolová pilulka
300 mg (tři 100 mg tablety) perorálně
Ostatní jména:
  • Noxafil
Žádný zásah: Řízení
Účastníci nepodstoupí žádný zásah.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Stanovte neurofarmakokinetický profil posakonazolu pomocí mikrodialyzačních katetrů
Časové okno: Shromážděné během 24 hodin po operaci (biopsie nebo resekce)
Vyhodnocení křivek koncentrace léku v závislosti na čase v dialyzační tekutině
Shromážděné během 24 hodin po operaci (biopsie nebo resekce)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Vyhodnoťte snášenlivost předoperačního dávkování posakonazolu v ustáleném stavu
Časové okno: od základního stavu do návštěvy 7 (14 dní +/- 7 dní po operaci)
Měřeno prostřednictvím stupně a frekvence nežádoucích účinků na základě kritérií CTCAE v5.0
od základního stavu do návštěvy 7 (14 dní +/- 7 dní po operaci)
Vyhodnoťte účinek posakonazolu na aktivitu Hexokinázy 2 v nádorové tkáni
Časové okno: Do 24 hodin po biopsii nebo resekci tumoru
Měřeno pomocí hexokinázového testu na nádorové tkáni
Do 24 hodin po biopsii nebo resekci tumoru
Vyhodnoťte posakonazol na proliferaci nádoru v nádorové tkáni
Časové okno: Do 24 hodin po biopsii nebo resekci tumoru
Měřeno pomocí indexu proliferace Ki-67
Do 24 hodin po biopsii nebo resekci tumoru
Vyhodnoťte posakonazol na buněčnou smrt v nádorové tkáni
Časové okno: Do 24 hodin po biopsii nebo resekci tumoru
Měřeno pomocí barvení TUNEL
Do 24 hodin po biopsii nebo resekci tumoru
Vyhodnoťte angiogenezi posakonazolu v nádorové tkáni
Časové okno: Do 24 hodin po biopsii nebo resekci tumoru
Na základě exprese VEGF
Do 24 hodin po biopsii nebo resekci tumoru
Korelace farmakokinetického profilu posakonazolu s profilem laktátu pomocí MDC
Časové okno: Během stejného 24hodinového období použitého k měření koncentrace léčiva
Hodnoceno na základě profilu koncentrace laktátu v dialyzační tekutině v závislosti na čase
Během stejného 24hodinového období použitého k měření koncentrace léčiva
Korelace farmakokinetického profilu posakonazolu s profilem pyruvátu pomocí MDC
Časové okno: Během stejného 24hodinového období použitého k měření koncentrace léčiva
Posouzeno na základě profilu závislosti koncentrace pyruvátu v dialyzační tekutině
Během stejného 24hodinového období použitého k měření koncentrace léčiva

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Milton S. Hershey Medical Center

Spolupracovníci

National Cancer Institute (NCI)

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Alireza Mansouri, MD, Milton S. Hershey Medical Center

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

8. února 2022

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. května 2024

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. května 2024

Termíny zápisu do studia

První předloženo

25. března 2021

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

27. března 2021

První zveřejněno (Aktuální)

1. dubna 2021

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

9. ledna 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

6. ledna 2024

Naposledy ověřeno

1. ledna 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • STUDY00015948
  • 1R03CA255992-01 (Grant/smlouva NIH USA)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Glioblastom

Klinické studie na Posakonazolová pilulka

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Brazil

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit