Neurofarmakologické vlastnosti repurposovaného posakonazolu u glioblastomu: klinická studie fáze 0
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Ketokonazol i posakonazol jsou antifungální látky schválené FDA s dobře zavedeným vedlejším účinkem a bezpečnostním profilem. Ketokonazol a posakonazol prokázaly účinnost při snižování proliferace nádorových buněk ve studiích in vitro. Kromě toho oba také prokázaly účinnost, zprostředkovanou alespoň částečně inhibicí aktivity HK2, na zvířecích modelech s koncentrací a schématy dávkování, které jsou dokumentovány jako bezpečné u lidí. Jako lék má posakonazol předvídatelnější poločas než ketokonazol a má méně vedlejších účinků. Navrhovaná studie se proto zaměří výhradně na roli posakonazolu. Prvním krokem je prokázání adekvátní penetrace studovaného léčiva v mozku a nádorové tkáni (farmakokinetika) a biologického účinku (inhibice glykolýzy a následné smrti nádorových buněk) před rozsáhlými klinickými studiemi. Do této studie bude zahrnuto celkem 5 kontrolních účastníků, protože výzkumník chce konkrétně posoudit i farmakodynamické rozdíly. Přidání kontrolní skupiny do této studie spíše k oběma studiím (studie ketokonazolu je samostatný protokol) je proto, že výzkumník se domnívá, že posakonazol může být slibnějším lékem pro posun vpřed.
Měření koncentrace léčiva v plazmě je nespolehlivá metoda pro hodnocení dodávání léčiv přes hematoencefalickou bariéru. Naproti tomu intracerebrální monitorování MDC umožňuje přibližná měření v rámci odběru extracelulární tekutiny (ECF) z mozku. Umístění MDC do mozku není nová technika a na JIP se rutinně používá k měření mozkového metabolismu odběrem vzorků EKF pacientů s traumatickým poraněním mozku [59–61].
MDC jsou nyní schváleny FDA a jsou rutinně umístěny s monitory intrakraniálního tlaku. Tato metoda umožňuje kontinuální měření ECF v nádoru nebo normální tkáni. Dialyzační sonda má semipermeabilní membránu o průměru menším než 1 mm, do které jsou zataveny dva úseky mikrokatétru. Předchozí studie prokázaly proveditelnost ponechání katétrů na místě kriticky zraněných pacientů po dobu až 2 týdnů [62–64].
Při umístění v době chirurgické resekce jsou mikrokatétry stereotakticky implantovány a sonda se umístí do požadované oblasti mozku a/nebo nádoru. Externě je katétr připojen k injekční pumpě, která dodává nízký průtok (μl/min) kontinuální perfuzní tekutiny (Lactated Ringer nebo umělý CSF) a dialyzát se odebírá do mikrozkumavky z výstupní hadičky. Tento sterilní katétr na jedno použití je minimálně invazivní a byl vyvinut pro dosažení optimálních difuzních charakteristik podobných pasivní difuzi kapilární krevní cévy. Stejně jako ve funkci mozkové kapiláry voda, anorganické ionty a malé organické molekuly volně difundují přes membránu sondy, zatímco proteiny a sloučeniny vázané na proteiny jsou nepropustné. Kromě toho se lipofilní sloučeniny špatně regenerují. Proto hodnocení farmakokinetiky léčiva pomocí MDC poskytuje cenné poznatky týkající se jeho antineoplastických vlastností.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Raná fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Pennsylvania
-
Hershey, Pennsylvania, Spojené státy, 17033
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk ≥18 let
- Důkaz primárního nebo recidivujícího HGG, který by podle názoru ošetřujícího týmu vyžadoval chirurgickou resekci
- Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 60 %
- ECOG ≤ 2
- Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
- Adekvátní jaterní funkce definovaná jako ALT, AST, ALP v rámci 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (pouze pro skupinu studovaného léku)
- Schopnost polykat léky (pouze pro studijní lékovou větev)
- Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu účasti ve studii (pouze pro studijní lékovou skupinu)
- Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
- Umět dodržovat léčebný plán, studijní postupy a kontrolní vyšetření
Kritéria vyloučení:
- Pacienti nemusí během studie dostávat žádné další zkoumané látky
- Pacienti, kteří mají známou alergii na posakonazol nebo jiné azoly (pouze pro skupinu hodnocených léků)
- Pacienti, kteří dříve měli závažný vedlejší účinek, jako je agranulocytóza a neutropenie, ve spojení s předchozími léky ze skupiny azolů na parazitární infekci (pouze pro skupinu hodnocených léků)
- Pacienti s akutní nebo chronickou hepatitidou v anamnéze (pouze pro skupinu hodnocených léků)
- Pacienti s jaterními enzymy (ALT, AST, ALP) > 1,5x nad normálním rozmezím pro laboratoř provádějící test (pouze pro skupinu studovaného léku)
- Pacienti, kteří užívají metronidazol a nemohou být bezpečně převedeni na jiné antibiotikum déle než 7 dní před zahájením léčby posakonazolem (pouze pro skupinu hodnocených léků)
- Pacienti, kteří užívají jakékoli antikonvulzivní léky, které interferují s dráhou cytochromu P450 (např. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin atd.) a kteří nemohou být převedeni na alternativní léky, jako je keppra (levetiracetam) (pouze pro skupinu hodnocených léků)
- Nekontrolované interkurentní onemocnění, jako je chronická hepatitida, akutní hepatitida nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by omezovala soulad s požadavky studie (pouze pro studijní lékovou skupinu)
- Pacienti s Addisonovou chorobou nebo jinými formami adrenální insuficience v anamnéze (pouze pro skupinu hodnocených léků)
- Pacient s malou nebo žádnou produkcí žaludeční kyseliny (achlorhydrie) (pouze pro skupinu studovaného léku)
- těhotné a kojící ženy)
- Pacienti s anamnézou jakéhokoli zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo laboratorních abnormalit, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit rizika spojená s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků.
- Pacienti, kteří nejsou k dispozici pro následná hodnocení nebo nejsou schopni splnit požadavky studie.
- Pacienti, kteří v současné době užívají léky, které indukují metabolismus posakonazolu, jako je isoniazid, nevirapin, rifamyciny (jako je rifabutin, rifampin) nebo třezalku tečkovanou a nelze je bezpečně vysadit po dobu trvání studie (pro studii pouze drogová paže).
- Pacienti, kteří v současné době užívají léky, jejichž metabolismus může být ovlivněn posakonazolem, mezi které mimo jiné patří: benzodiazepiny (jako alprazolam, midazolam, triazolam), domperidon, eletriptan, eplerenon, námelové léky (jako asergotamin), nisoldipin, léky používané k léčbě erektilní dysfunkce-ED nebo plicní hypertenze (jako je sildenafil, tadalafil), některé léky používané k léčbě záchvatů (jako je karbamazepin, fenytoin), některé statinové léky (jako je atorvastatin, lovastatin, simvastatin) (pro studijní skupinu léků pouze).
- Pacienti, kteří nemluví anglicky
- Pacienti, kteří nejsou schopni porozumět formuláři souhlasu a potřebovali by zákonného zástupce.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Posakonazol
Účastníci budou užívat 300 mg studovaného léku (tři 100 mg tablety) ústy dvakrát denně první den a poté 300 mg jednou denně až do dne biopsie nebo chirurgického zákroku.
V den biopsie nebo operace si účastníci vezmou léky ráno v den biopsie nebo operace (před operací).
Účastníci pak užijí poslední dávku léku ráno v den po biopsii nebo operaci.
Účastníci dostanou studijní lék (pilulky) na 12 dní a budou slovně instruováni, jak a kdy je mají užívat.
|
300 mg (tři 100 mg tablety) perorálně
Ostatní jména:
|
|
Žádný zásah: Řízení
Účastníci nepodstoupí žádný zásah.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Koncentrace posakonazolu v mozkomíšním moku pomocí mikrodialyzačních katetrů
Časové okno: Shromážděno během 24hodinového období po operaci (biopsii nebo resekci)
|
Posouzení koncentrace léku v dialyzačním roztoku.
|
Shromážděno během 24hodinového období po operaci (biopsii nebo resekci)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků schopných tolerovat předoperační ustálené dávkování posakonazolu
Časové okno: od výchozího stavu k návštěvě 7 (14 dní +/- 7 dní po operaci)
|
Měřeno na základě stupně a četnosti nežádoucích příhod podle kritérií CTCAE v5.0
|
od výchozího stavu k návštěvě 7 (14 dní +/- 7 dní po operaci)
|
|
Vliv posakonazolu na koncentraci hexokinázy 2 v nádorové tkáni
Časové okno: Do 24 hodin po biopsii nebo resekci nádoru
|
Měřeno pomocí hexokinázy-2 ELISA s rozsahem 1,56 ng/ml - 100 ng/ml na nádorové tkáni.
|
Do 24 hodin po biopsii nebo resekci nádoru
|
|
Vliv posakonazolu na proliferaci nádoru v nádorové tkáni
Časové okno: Do 24 hodin po biopsii nebo resekci nádoru
|
Měřeno pomocí Ki-67 proliferačního indexu v rozmezí od 0 % proliferace (žádná proliferace) do 100 % (vysoká proliferace).
Ki-67 je marker nacházející se v aktivně se dělících buňkách.
Vyšší hodnota Ki-67 může znamenat agresivnější nádor.
Ki-67 se rutinně měří během patologické analýzy vzorků nádoru.
|
Do 24 hodin po biopsii nebo resekci nádoru
|
|
Vliv posakonazolu na buněčnou smrt v nádorové tkáni
Časové okno: Do 24 hodin po biopsii nebo resekci nádoru
|
Měřeno pomocí BCL-2 ELISA s rozsahem 0,156 ng/mL až 10 ng/mL.
|
Do 24 hodin po biopsii nebo resekci nádoru
|
|
Vliv posakonazolu na angiogenezi v nádorové tkáni
Časové okno: Do 24 hodin po biopsii nebo resekci nádoru
|
Měřeno pomocí ELISA testu na CD31 s rozsahem 31,2 pg/mL až 2000 pg/mL.
|
Do 24 hodin po biopsii nebo resekci nádoru
|
|
Korelace neuro-farmakokinetického profilu posakonazolu s koncentrací laktátu
Časové okno: Odebrané během 24hodinového období po operaci (biopsie nebo resekce)
|
Profil koncentrace posakonazolu v závislosti na čase bude korelován s profilem koncentrace laktátu v mozkomíšním moku.
|
Odebrané během 24hodinového období po operaci (biopsie nebo resekce)
|
|
Korelace neurofarmakokinetického profilu posakonazolu s koncentrací pyruvátu
Časové okno: Sebrané během 24hodinového období po operaci (biopsie nebo resekce)
|
Koncentrační profil posakonazolu v závislosti na čase bude korelován s koncentračním profilem pyruvátu v mozkomíšním moku.
|
Sebrané během 24hodinového období po operaci (biopsie nebo resekce)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Alireza Mansouri, MD, Milton S. Hershey Medical Center
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění mozku
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Novotvary podle místa
- Novotvary
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Astrocytom
- Gliom
- Novotvary, neuroepiteliální
- Neuroektodermální nádory
- Novotvary, zárodečné buňky a embryonální
- Novotvary, nervová tkáň
- Novotvary nervového systému
- Novotvary centrálního nervového systému
- Glioblastom
- Novotvary mozku
- Antiinfekční látky
- Antifungální látky
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Hormony, hormonální náhražky a antagonisté hormonů
- Inhibitory enzymů
- Inhibitory syntézy steroidů
- Antagonisté hormonů
- Inhibitory enzymu cytochromu P-450
- Antiprotozoální činidla
- Antiparazitní činidla
- Inhibitory 14-alfa demetylázy
- Trypanocidní činidla
- Posakonazol
Další identifikační čísla studie
- STUDY00015948
- 1R03CA255992-01 (Grant/smlouva NIH USA)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .