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Proprietà neuro-farmacologiche del posaconazolo riproposto nel glioblastoma: uno studio clinico di fase 0

8 maggio 2024 aggiornato da: Alireza Mansouri, Milton S. Hershey Medical Center
Questa ricerca è stata condotta per scoprire se il farmaco in studio (posaconazolo) può entrare nei tumori cerebrali in quantità sufficientemente elevate da impedire alle cellule tumorali di dividersi. Il posaconazolo è un farmaco che i medici usano già per le infezioni fungine e si pensa che sia in grado di agire sulle cellule tumorali. Poiché i trattamenti per questo tipo di tumore al cervello sono limitati, si spera che i risultati di questo studio aiuteranno a determinare se il farmaco in studio debba essere ulteriormente studiato come possibile trattamento.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Sia il ketoconazolo che il posaconazolo sono agenti antimicotici approvati dalla FDA con effetti collaterali e profilo di sicurezza ben consolidati. Ketoconazolo e posaconazolo hanno mostrato efficacia nel ridurre la proliferazione delle cellule tumorali in studi in vitro. Inoltre, entrambi hanno anche mostrato efficacia, mediata almeno in parte attraverso l'inibizione dell'attività HK2, in modelli animali con concentrazione di dosaggio e schemi documentati come sicuri nell'uomo. Come farmaco, il posaconazolo ha un'emivita più prevedibile rispetto al ketoconazolo e ha meno effetti fuori bersaglio. Pertanto, lo studio proposto si concentrerà esclusivamente sul ruolo del posaconazolo. Come primo passo, è necessaria la dimostrazione di un'adeguata penetranza del farmaco in studio nel cervello e nel tessuto tumorale (farmacocinetica) e dell'effetto biologico (inibizione della glicolisi e successiva morte delle cellule tumorali) prima di studi clinici su larga scala. In questo studio saranno inclusi un totale di 5 partecipanti di controllo poiché lo sperimentatore desidera specificamente valutare anche le differenze farmacodinamiche. L'aggiunta di un gruppo di controllo a questo studio piuttosto che a entrambi gli studi (lo studio sul ketoconazolo è un protocollo separato) è dovuta al fatto che il ricercatore ritiene che il posaconazolo possa essere un farmaco più promettente per andare avanti.

Le misurazioni della concentrazione plasmatica dei farmaci sono un metodo inaffidabile per valutare il rilascio di farmaci attraverso la barriera emato-encefalica. Al contrario, il monitoraggio MDC intracerebrale consente misurazioni approssimative all'interno del campionamento del fluido extracellulare (ECF) del cervello. Il posizionamento di MDC all'interno del cervello non è una tecnica nuova ed è stato utilizzato di routine in terapia intensiva per misurare il metabolismo cerebrale mediante campionamento dell'ECF di pazienti con lesioni cerebrali traumatiche [59-61].

Gli MDC sono ora approvati dalla FDA e vengono posizionati regolarmente con i monitor della pressione intracranica. Questo metodo consente la misurazione continua dell'ECF all'interno di un tumore o di un tessuto normale. La sonda per dialisi ha una membrana semipermeabile di diametro inferiore a 1 mm in cui sono fuse due sezioni di microcatetere. Precedenti studi hanno dimostrato la fattibilità di mantenere i cateteri in sede di pazienti gravemente feriti fino a 2 settimane [62-64].

Quando vengono posizionati al momento della resezione chirurgica, i microcateteri vengono impiantati stereotassicamente, posizionando la sonda all'interno della regione cerebrale e/o tumorale desiderata. Esternamente, il catetere è collegato a una pompa a siringa, che eroga una bassa portata (μl/min) di fluido di perfusione continua (ringer lattato o CSF ​​artificiale) e il dialisato viene raccolto in una microfiala dal tubo di uscita. Questo catetere sterile monouso è minimamente invasivo e sviluppato per ottenere caratteristiche di diffusione ottimali simili alla diffusione passiva di un vaso sanguigno capillare. Proprio come nella funzione del vaso capillare del cervello, l'acqua, gli ioni inorganici e le piccole molecole organiche si diffondono liberamente attraverso la membrana della sonda, mentre le proteine ​​ei composti legati alle proteine ​​sono impermeabili. Inoltre, i composti lipofili vengono scarsamente recuperati. Pertanto, la valutazione della farmacocinetica del farmaco che utilizza MDC fornisce preziose informazioni relative alle sue proprietà antineoplastiche.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

10

Fase

  • Prima fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Pennsylvania
      • Hershey, Pennsylvania, Stati Uniti, 17033

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Età ≥18 anni
  • Evidenza di HGG primario o ricorrente che, a parere del team di trattamento, richiederebbe la resezione chirurgica
  • Punteggio delle prestazioni Karnofsky (KPS) ≥ 60%
  • ECOG ≤ 2
  • Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
  • Adeguata funzionalità epatica definita come ALT, AST, ALP entro 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale (solo per il braccio del farmaco oggetto dello studio)
  • Capacità di deglutire il farmaco (solo per il braccio del farmaco oggetto dello studio)
  • Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) per la durata della partecipazione allo studio (solo per il braccio del farmaco in studio)
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
  • Essere in grado di rispettare il piano di trattamento, le procedure dello studio e gli esami di follow-up

Criteri di esclusione:

  • I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali durante lo studio
  • Pazienti con allergia nota al posaconazolo o ad altri azoli (solo per il braccio del farmaco in studio)
  • Pazienti che hanno avuto in precedenza un grave effetto collaterale, come agranulocitosi e neutropenia, in combinazione con precedenti farmaci di classe azolica per un'infezione parassitaria (solo per il braccio del farmaco in studio)
  • Pazienti con una storia di epatite acuta o cronica (solo per il braccio del farmaco in studio)
  • Pazienti con enzimi epatici (ALT, AST, ALP) >1,5 volte superiori all'intervallo normale per il laboratorio che esegue il test (solo per il braccio del farmaco oggetto dello studio)
  • Pazienti che stanno assumendo metronidazolo e non possono essere trasferiti in modo sicuro a un altro antibiotico più di 7 giorni prima dell'inizio della terapia con posaconazolo (solo per il braccio del farmaco in studio)
  • Pazienti che stanno assumendo farmaci anticonvulsivanti che interferiscono con la via del citocromo P450 (ad es. fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, ecc.) e che non possono passare a farmaci alternativi come keppra (levetiracetam) (solo per il braccio del farmaco in studio)
  • Malattia intercorrente incontrollata come epatite cronica, epatite acuta o malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio (solo per il braccio del farmaco oggetto dello studio)
  • Pazienti con una storia di morbo di Addison o altre forme di insufficienza surrenalica (solo per il braccio del farmaco in studio)
  • Paziente con scarsa o nessuna produzione di acido gastrico (acloridria) (solo per il braccio del farmaco oggetto dello studio)
  • Donne in gravidanza e allattamento)
  • Pazienti con una storia di qualsiasi condizione medica o psichiatrica o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare i rischi associati alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o possa interferire con l'interpretazione dei risultati.
  • Pazienti che non sono disponibili per le valutazioni di follow-up o che non sono in grado di soddisfare i requisiti dello studio.
  • Pazienti che stanno attualmente assumendo farmaci che inducono il metabolismo di posaconazolo, come isoniazide, nevirapina, rifamicina (come rifabutina, rifampicina) o erba di San Giovanni e non possono essere interrotti in modo sicuro per la durata dello studio (per lo studio solo braccio farmacologico).
  • Pazienti che stanno attualmente assumendo farmaci per i quali il metabolismo può essere influenzato dal posaconazolo, che includono ma non sono limitati a: benzodiazepine (come alprazolam, midazolam, triazolam), domperidone, eletriptan, eplerenone, farmaci della segale cornuta (come asergotamina), nisoldipina, farmaci usati per trattare la disfunzione erettile-DE o l'ipertensione polmonare (come sildenafil, tadalafil), alcuni farmaci usati per trattare le convulsioni (come carbamazepina, fenitoina), alcune statine (come atorvastatina, lovastatina, simvastatina) (per il braccio del farmaco in studio solo).
  • Pazienti che non parlano inglese
  • Pazienti che non sono in grado di comprendere il modulo di consenso e avrebbero bisogno di un rappresentante legalmente autorizzato.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Posaconazolo
I partecipanti assumeranno 300 mg del farmaco in studio (tre compresse da 100 mg) per via orale due volte al giorno il primo giorno e poi 300 mg una volta al giorno fino al giorno della biopsia o dell'intervento chirurgico. Il giorno della biopsia o dell'intervento chirurgico, i partecipanti prenderanno i loro farmaci la mattina della loro biopsia o intervento chirurgico (prima dell'operazione). I partecipanti prenderanno quindi l'ultima dose del farmaco la mattina del giorno dopo la loro biopsia o intervento chirurgico. I partecipanti riceveranno 12 giorni di farmaco in studio (pillole) e saranno istruiti verbalmente su come e quando prenderli.
Droga: Pillola posaconazolo
300 mg (tre compresse da 100 mg) per via orale
Altri nomi:
  • Noxafil
Nessun intervento: Controllo
I partecipanti non subiranno alcun intervento.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Stabilire il profilo neuro-farmacocinetico di posaconazolo, utilizzando cateteri per microdialisi
Lasso di tempo: Raccolti in un periodo di 24 ore dopo l'intervento chirurgico (biopsia o resezione)
Valutazione delle curve concentrazione/tempo del farmaco nel liquido dialisato
Raccolti in un periodo di 24 ore dopo l'intervento chirurgico (biopsia o resezione)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutare la tollerabilità della somministrazione preoperatoria allo stato stazionario di posaconazolo
Lasso di tempo: dal basale alla visita 7 (14 giorni +/- 7 giorni dopo l'intervento)
Misurato attraverso il grado e la frequenza degli eventi avversi, in base ai criteri CTCAE v5.0
dal basale alla visita 7 (14 giorni +/- 7 giorni dopo l'intervento)
Valutare l'effetto del posaconazolo sull'attività dell'esochinasi 2 all'interno del tessuto tumorale
Lasso di tempo: Entro 24 ore dalla biopsia o dalla resezione del tumore
Misurato utilizzando un saggio di esochinasi sul tessuto tumorale
Entro 24 ore dalla biopsia o dalla resezione del tumore
Valutare posaconazolo sulla proliferazione tumorale nel tessuto tumorale
Lasso di tempo: Entro 24 ore dalla biopsia o dalla resezione del tumore
Misurato utilizzando l'indice di proliferazione Ki-67
Entro 24 ore dalla biopsia o dalla resezione del tumore
Valutare posaconazolo sulla morte cellulare nel tessuto tumorale
Lasso di tempo: Entro 24 ore dalla biopsia o dalla resezione del tumore
Misurato utilizzando la colorazione TUNEL
Entro 24 ore dalla biopsia o dalla resezione del tumore
Valutare l'angiogenesi posaconazolo nel tessuto tumorale
Lasso di tempo: Entro 24 ore dalla biopsia o dalla resezione del tumore
Basato sull'espressione di VEGF
Entro 24 ore dalla biopsia o dalla resezione del tumore
Correlazione del profilo farmacocinetico del posaconazolo con quello del lattato mediante MDC
Lasso di tempo: Nello stesso periodo di 24 ore utilizzato per misurare la concentrazione del farmaco
Valutato in base alla concentrazione in funzione del profilo temporale del lattato nel liquido dializzato
Nello stesso periodo di 24 ore utilizzato per misurare la concentrazione del farmaco
Correlazione del profilo farmacocinetico del posaconazolo con quello del piruvato mediante MDC
Lasso di tempo: Nello stesso periodo di 24 ore utilizzato per misurare la concentrazione del farmaco
Valutato in base alla concentrazione in funzione del profilo temporale del piruvato nel liquido dializzato
Nello stesso periodo di 24 ore utilizzato per misurare la concentrazione del farmaco

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Milton S. Hershey Medical Center

Collaboratori

National Cancer Institute (NCI)

Investigatori

  • Investigatore principale: Alireza Mansouri, MD, Milton S. Hershey Medical Center

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

8 febbraio 2022

Completamento primario (Stimato)

1 dicembre 2024

Completamento dello studio (Stimato)

1 gennaio 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

25 marzo 2021

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

27 marzo 2021

Primo Inserito (Effettivo)

1 aprile 2021

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

10 maggio 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

8 maggio 2024

Ultimo verificato

1 maggio 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • STUDY00015948
  • 1R03CA255992-01 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Glioblastoma

Prove cliniche su Pillola posaconazolo

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