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Propriétés neuro-pharmacologiques du posaconazole réutilisé dans le glioblastome : un essai clinique de phase 0

5 janvier 2026 mis à jour par: Alireza Mansouri, Milton S. Hershey Medical Center
Cette recherche est en cours pour déterminer si le médicament à l'étude (posaconazole) peut pénétrer dans les tumeurs cérébrales à une quantité suffisamment élevée pour empêcher les cellules tumorales de se diviser. Le posaconazole est un médicament que les médecins utilisent déjà pour les infections fongiques et on pense qu'il peut affecter les cellules tumorales. Comme les traitements pour ce type de tumeur cérébrale sont limités, on espère que les résultats de cette étude aideront à déterminer si le médicament à l'étude doit être étudié plus avant comme traitement possible.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le kétoconazole et le posaconazole sont des agents antifongiques approuvés par la FDA avec un effet secondaire et un profil d'innocuité bien établis. Le kétoconazole et le posaconazole ont montré une efficacité dans la réduction de la prolifération des cellules tumorales dans des études in vitro. En outre, les deux ont également montré une efficacité, médiée au moins en partie par l'inhibition de l'activité de HK2, dans des modèles animaux avec une concentration et des schémas posologiques documentés comme sûrs chez l'homme. En tant que médicament, le posaconazole a une demi-vie plus prévisible que le kétoconazole et a moins d'effets hors cible. Par conséquent, l'essai proposé se concentrera exclusivement sur le rôle du posaconazole. Dans un premier temps, la démonstration de la pénétrance adéquate du médicament à l'étude dans le cerveau et les tissus tumoraux (pharmacocinétique) et de l'effet biologique (inhibition de la glycolyse et mort subséquente des cellules tumorales) est nécessaire avant des études cliniques à grande échelle. Un total de 5 participants témoins seront inclus dans cette étude, car l'investigateur souhaite également évaluer spécifiquement les différences pharmacodynamiques. L'ajout d'un groupe témoin à cette étude plutôt qu'aux deux études (l'étude sur le kétoconazole est un protocole distinct) est dû au fait que l'investigateur estime que le posaconazole pourrait être un médicament plus prometteur pour aller de l'avant.

Les mesures de la concentration plasmatique des médicaments ne sont pas une méthode fiable pour évaluer l'administration de médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique. En revanche, la surveillance intracérébrale du MDC permet des mesures approximatives dans l'échantillonnage du liquide extracellulaire (ECF) du cerveau. Le placement de MDC dans le cerveau n'est pas une technique nouvelle et a été utilisé régulièrement dans le cadre des soins intensifs pour mesurer le métabolisme cérébral en échantillonnant l'ECF de patients atteints de lésions cérébrales traumatiques [59-61].

Les MDC sont maintenant approuvés par la FDA et sont placés régulièrement avec des moniteurs de pression intracrânienne. Cette méthode permet une mesure continue de l'ECF dans une tumeur ou un tissu normal. La sonde de dialyse a une membrane semi-perméable qui a moins de 1 mm de diamètre dans laquelle deux sections de microcathéter sont fusionnées. Des études antérieures ont démontré la faisabilité de maintenir les cathéters en place des patients gravement blessés jusqu'à 2 semaines [62-64].

Lorsqu'ils sont placés au moment de la résection chirurgicale, les microcathéters sont implantés de manière stéréotaxique, plaçant la sonde dans la région cérébrale et/ou tumorale souhaitée. Extérieurement, le cathéter est relié à une pompe à seringue, qui délivre un faible débit (μl/min) de liquide de perfusion continue (Lactate Ringers ou LCR artificiel) et le dialysat est collecté dans un microtube à partir du tube de sortie. Ce cathéter stérile à usage unique est peu invasif et développé pour obtenir des caractéristiques de diffusion optimales similaires à la diffusion passive d'un vaisseau sanguin capillaire. Tout comme dans la fonction du vaisseau capillaire cérébral, l'eau, les ions inorganiques et les petites molécules organiques diffusent librement à travers la membrane de la sonde, tandis que les protéines et les composés liés aux protéines sont imperméables. De plus, les composés lipophiles sont mal récupérés. Par conséquent, l'évaluation de la pharmacocinétique d'un médicament à l'aide de MDC fournit des informations précieuses sur ses propriétés anti-néoplasiques.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

7

Phase

  • Première phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Pennsylvania
      • Hershey, Pennsylvania, États-Unis, 17033
        • Penn State Milton S Hershey Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Âge ≥18 ans
  • Preuve de HGG primaire ou récurrent qui, de l'avis de l'équipe traitante, nécessiterait une résection chirurgicale
  • Score de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 60 %
  • ECOG ≤ 2
  • Espérance de vie supérieure à 12 semaines
  • Fonction hépatique adéquate définie comme ALT, AST, ALP dans 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (pour le groupe de médicaments à l'étude uniquement)
  • Capacité à avaler des médicaments (uniquement pour le groupe de médicaments à l'étude)
  • Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) pendant la durée de la participation à l'étude (uniquement pour le groupe de médicaments à l'étude)
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
  • Être capable de se conformer au plan de traitement, aux procédures d'étude et aux examens de suivi

Critère d'exclusion:

  • Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux pendant l'étude
  • Patients ayant une allergie connue au posaconazole ou à d'autres azoles (uniquement pour le groupe de médicaments à l'étude)
  • Patients qui ont déjà eu un effet secondaire grave, tel qu'une agranulocytose et une neutropénie, en conjonction avec des médicaments de classe azole antérieurs pour une infection parasitaire (pour le groupe de médicaments à l'étude uniquement)
  • Patients ayant des antécédents d'hépatite aiguë ou chronique (pour le groupe de médicaments à l'étude uniquement)
  • Patients avec des enzymes hépatiques (ALT, AST, ALP)> 1,5 fois au-dessus de la plage normale pour le laboratoire effectuant le test (pour le groupe de médicaments à l'étude uniquement)
  • Patients qui prennent du métronidazole et qui ne peuvent pas être transférés en toute sécurité vers un autre antibiotique plus de 7 jours avant le début du traitement par le posaconazole (uniquement pour le groupe de médicaments à l'étude)
  • Les patients qui prennent des médicaments anticonvulsivants qui interfèrent avec la voie du cytochrome P450 (par ex. phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, etc.) et qui ne peuvent pas être remplacés par d'autres médicaments tels que le keppra (lévétiracétam) (uniquement pour le groupe de médicaments à l'étude)
  • Maladie intercurrente non contrôlée telle qu'une hépatite chronique, une hépatite aiguë ou une maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude (pour le groupe de médicaments à l'étude uniquement)
  • Patients ayant des antécédents de maladie d'Addison ou d'autres formes d'insuffisance surrénalienne (pour le groupe de médicaments à l'étude uniquement)
  • Patient avec peu ou pas de production d'acide gastrique (achlorhydrie) (uniquement pour le groupe de médicaments à l'étude)
  • Femmes enceintes et allaitantes)
  • - Patients ayant des antécédents de toute condition médicale ou psychiatrique ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter les risques associés à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats.
  • Patients qui ne sont pas disponibles pour les évaluations de suivi ou incapables de se conformer aux exigences de l'étude.
  • Les patients qui prennent actuellement des médicaments qui induisent le métabolisme du posaconazole, tels que l'isoniazide, la névirapine, les rifamycines (telles que la rifabutine, la rifampicine) ou le millepertuis et qui ne peuvent pas être arrêtés en toute sécurité pendant la durée de l'essai (pour l'étude bras médicamenteux uniquement).
  • Les patients qui prennent actuellement des médicaments dont le métabolisme peut être affecté par le posaconazole, qui comprennent, mais sans s'y limiter : les benzodiazépines (telles que l'alprazolam, le midazolam, le triazolam), la dompéridone, l'élétriptan, l'éplérénone, les médicaments à base d'ergot (comme l'ergotamine), la nisoldipine, médicaments utilisés pour traiter la dysfonction érectile ou l'hypertension pulmonaire (tels que le sildénafil, le tadalafil), certains médicaments utilisés pour traiter les convulsions (tels que la carbamazépine, la phénytoïne), certaines statines (telles que l'atorvastatine, la lovastatine, la simvastatine) (pour le groupe de médicaments à l'étude seul).
  • Patients non anglophones
  • Les patients qui ne sont pas capables de comprendre le formulaire de consentement et qui auraient besoin d'un représentant légalement autorisé.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Posaconazole
Les participants prendront 300 mg du médicament à l'étude (trois comprimés de 100 mg) par voie orale deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour jusqu'au jour de la biopsie ou de la chirurgie. Le jour de la biopsie ou de la chirurgie, les participants prendront leurs médicaments le matin de leur biopsie ou de leur chirurgie (avant l'opération). Les participants prendront ensuite la dernière dose du médicament le matin du jour suivant leur biopsie ou leur chirurgie. Les participants recevront 12 jours de médicament à l'étude (pilules) et des instructions verbales comment et quand les prendre.
Médicament: Pilule de posaconazole
300 mg (trois comprimés de 100 mg) par voie orale
Autres noms:
  • Noxafil
Aucune intervention: Contrôler
Les participants ne subiront aucune intervention.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentration de posaconazole dans le liquide céphalo-rachidien à l'aide de cathéters de microdialyse
Délai: Collecté sur une période de 24 heures après la chirurgie (biopsie ou résection)
Évaluation de la concentration du médicament dans le liquide de dialyse.
Collecté sur une période de 24 heures après la chirurgie (biopsie ou résection)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants capables de tolérer la dose d'équilibre préopératoire de posaconazole
Délai: de la valeur initiale à la visite 7 (14 jours +/- 7 jours post-opératoire)
Mesuré par le grade et la fréquence des événements indésirables, selon les critères CTCAE v5.0
de la valeur initiale à la visite 7 (14 jours +/- 7 jours post-opératoire)
Effet du Posaconazole sur la Concentration de l'Hexokinase 2 dans le Tissu Tumoral
Délai: Dans les 24 heures suivant la biopsie ou la résection tumorale
Mesuré à l'aide d'un test ELISA hexokinase-2 avec une plage de 1,56 ng/mL - 100 ng/mL sur le tissu tumoral.
Dans les 24 heures suivant la biopsie ou la résection tumorale
Effet du posaconazole sur la prolifération tumorale dans le tissu tumoral
Délai: Dans les 24 heures suivant la biopsie ou la résection tumorale
Mesuré à l'aide de l'indice de prolifération Ki-67 avec une plage de 0 % de prolifération (pas de prolifération) à 100 % (prolifération élevée). Ki-67 est un marqueur présent dans les cellules en division active. Une valeur Ki-67 plus élevée peut signifier une tumeur plus agressive. Ki-67 est régulièrement mesuré lors de l'analyse pathologique des échantillons tumoraux.
Dans les 24 heures suivant la biopsie ou la résection tumorale
Effet du Posaconazole sur la Mort Cellulaire dans le Tissu Tumoral
Délai: Dans les 24 heures suivant la biopsie ou la résection tumorale
Mesuré à l'aide d'un test ELISA BCL-2 avec une plage de 0,156 ng/mL à 10 ng/mL.
Dans les 24 heures suivant la biopsie ou la résection tumorale
Effet du Posaconazole sur l'Angiogenèse dans le Tissu Tumoral
Délai: Dans les 24 heures suivant la biopsie ou la résection tumorale
Mesuré à l'aide d'un test ELISA CD31 avec une plage de 31,2 pg/mL à 2000 pg/mL.
Dans les 24 heures suivant la biopsie ou la résection tumorale
Corrélation du profil neuro-pharmacocinétique du posaconazole avec la concentration de lactate
Délai: Collecté sur une période de 24 heures après la chirurgie (biopsie ou résection)
Le profil concentration-temps du posaconazole sera corrélé avec le profil concentration-temps du lactate dans le liquide céphalo-rachidien.
Collecté sur une période de 24 heures après la chirurgie (biopsie ou résection)
Corrélation du profil neuro-pharmacocinétique du posaconazole avec la concentration en pyruvate
Délai: Recueilli sur une période de 24 heures après la chirurgie (biopsie ou résection)
Le profil de concentration en fonction du temps du posaconazole sera corrélé avec le profil de concentration en fonction du temps du pyruvate dans le liquide céphalorachidien.
Recueilli sur une période de 24 heures après la chirurgie (biopsie ou résection)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Milton S. Hershey Medical Center

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Alireza Mansouri, MD, Milton S. Hershey Medical Center

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

13 mai 2022

Achèvement primaire (Réel)

6 novembre 2024

Achèvement de l'étude (Réel)

6 novembre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

25 mars 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

27 mars 2021

Première publication (Réel)

1 avril 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

23 janvier 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

5 janvier 2026

Dernière vérification

1 novembre 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • STUDY00015948
  • 1R03CA255992-01 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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