Propriedades neurofarmacológicas do posaconazol reaproveitado no glioblastoma: um ensaio clínico de fase 0
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Tanto o cetoconazol quanto o posaconazol são agentes antifúngicos aprovados pela FDA com efeitos colaterais e perfil de segurança bem estabelecidos. Cetoconazol e posaconazol mostraram eficácia na redução da proliferação de células tumorais em estudos in vitro. Além disso, ambos também mostraram eficácia, mediada pelo menos em parte pela inibição da atividade de HK2, em modelos animais com concentração de dosagem e horários documentados como seguros em humanos. Como medicamento, o posaconazol tem uma meia-vida mais previsível do que o cetoconazol e tem menos efeitos fora do alvo. Portanto, o estudo proposto se concentrará exclusivamente no papel do posaconazol. Como primeiro passo, é necessária a demonstração da penetrância adequada do medicamento em estudo no cérebro e tecido tumoral (farmacocinética) e efeito biológico (inibição da glicólise e subsequente morte de células tumorais) antes de estudos clínicos em larga escala. Um total de 5 participantes de controle serão incluídos neste estudo, pois o investigador também deseja avaliar especificamente as diferenças farmacodinâmicas. A adição de um grupo de controle a este estudo em vez de a ambos os estudos (o estudo com cetoconazol é um protocolo separado) ocorre porque o investigador acredita que o posaconazol pode ser um medicamento mais promissor para avançar.
As medições da concentração de drogas no plasma são um método não confiável para avaliar a entrega de drogas através da barreira hematoencefálica. Em contraste, o monitoramento MDC intracerebral permite medições aproximadas dentro da amostragem de fluido extracelular (ECF) do cérebro. A colocação de MDC no cérebro não é uma técnica nova e tem sido utilizada rotineiramente na UTI para medir o metabolismo cerebral por amostragem de ECF de pacientes com lesão cerebral traumática [59-61].
Os MDC agora são aprovados pela FDA e estão sendo colocados rotineiramente com monitores de pressão intracraniana. Este método permite a medição contínua de ECF dentro de um tumor ou tecido normal. A sonda de diálise possui uma membrana semipermeável com menos de 1 mm de diâmetro na qual duas seções de microcateter são fundidas. Estudos anteriores demonstraram a viabilidade de manter os cateteres no lugar de pacientes gravemente feridos por até 2 semanas [62-64].
Quando colocados no momento da ressecção cirúrgica, os microcateteres são implantados de forma estereotáxica, colocando a sonda dentro do cérebro e/ou região tumoral desejada. Externamente, o cateter é conectado a uma bomba de seringa, que fornece um fluxo baixo (μl/min) de fluido de perfusão contínua (Ringers com lactato ou LCR artificial) e o dialisato é coletado em um microtubo do tubo de saída. Este cateter estéril de uso único é minimamente invasivo e desenvolvido para alcançar características de difusão ideais semelhantes à difusão passiva de um vaso sanguíneo capilar. Assim como na função do vaso capilar cerebral, água, íons inorgânicos e pequenas moléculas orgânicas se difundem livremente através da membrana da sonda, enquanto proteínas e compostos ligados a proteínas são impermeáveis. Além disso, os compostos lipofílicos são pouco recuperados. Portanto, a avaliação da farmacocinética da droga usando MDC fornece informações valiosas relevantes para suas propriedades antineoplásicas.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase inicial 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Pennsylvania
-
Hershey, Pennsylvania, Estados Unidos, 17033
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥18 anos
- Evidência de HGG primário ou recorrente que, na opinião da equipe de tratamento, exigiria ressecção cirúrgica
- Pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 60%
- ECOG ≤ 2
- Expectativa de vida superior a 12 semanas
- Função hepática adequada definida como ALT, AST, ALP dentro de 1,5x o limite superior institucional do normal (apenas para o braço de medicamento do estudo)
- Capacidade de engolir medicação (somente para o braço de drogas do estudo)
- As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante a participação no estudo (somente para o grupo de drogas do estudo)
- Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
- Ser capaz de cumprir o plano de tratamento, procedimentos de estudo e exames de acompanhamento
Critério de exclusão:
- Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental durante o estudo
- Pacientes com alergia conhecida a posaconazol ou outros azóis (somente para o braço do medicamento do estudo)
- Pacientes que já tiveram um efeito colateral grave, como agranulocitose e neutropenia, em conjunto com medicamentos anteriores da classe azólica para uma infecção parasitária (somente para o grupo de medicamentos do estudo)
- Pacientes com histórico de hepatite aguda ou crônica (somente para o braço do medicamento do estudo)
- Pacientes com enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP) >1,5x acima da faixa normal para o laboratório que realiza o teste (somente para o braço de drogas do estudo)
- Pacientes que estão tomando metronidazol e não podem ser transferidos com segurança para um antibiótico diferente por mais de 7 dias antes de iniciar a terapia com posaconazol (somente para o braço de medicamento do estudo)
- Pacientes que estão tomando qualquer medicamento anticonvulsivante que interfira na via do citocromo P450 (por exemplo, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, etc.) e que não podem ser trocados por medicamentos alternativos, como keppra (levetiracetam) (somente para o braço de drogas do estudo)
- Doença intercorrente não controlada, como hepatite crônica, hepatite aguda ou doença psiquiátrica/situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo (somente para o braço de drogas do estudo)
- Pacientes com histórico de doença de Addison ou outras formas de insuficiência adrenal (somente para o braço do medicamento do estudo)
- Paciente com pouca ou nenhuma produção de ácido estomacal (acloridria) (somente para o grupo de drogas do estudo)
- Mulheres grávidas e lactantes)
- Pacientes com histórico de qualquer condição médica ou psiquiátrica ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa aumentar os riscos associados à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou que possa interferir na interpretação dos resultados.
- Pacientes que não estão disponíveis para avaliações de acompanhamento ou incapazes de cumprir os requisitos do estudo.
- Pacientes que estão atualmente tomando medicamentos que induzem o metabolismo de posaconazol, como isoniazida, nevirapina, rifamicinas (como rifabutina, rifampicina) ou erva de São João e não podem ser descontinuados com segurança durante o estudo (para estudo somente braço de drogas).
- Pacientes que estão atualmente tomando medicamentos para os quais o metabolismo pode ser afetado por posaconazol, que incluem, mas não estão limitados a: benzodiazepínicos (como alprazolam, midazolam, triazolam), domperidona, eletriptano, eplerenona, drogas de ergot (como asergotamina), nisoldipina, medicamentos usados para tratar disfunção erétil-DE ou hipertensão pulmonar (como sildenafil, tadalafil), alguns medicamentos usados para tratar convulsões (como carbamazepina, fenitoína), algumas estatinas (como atorvastatina, lovastatina, sinvastatina) (para o braço de drogas do estudo só).
- Pacientes que não falam inglês
- Pacientes que não são capazes de compreender o termo de consentimento e precisariam de um representante legalmente autorizado.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Posaconazol
Os participantes tomarão 300 mg da droga do estudo (três comprimidos de 100 mg) por via oral duas vezes ao dia no primeiro dia e depois 300 mg uma vez ao dia até o dia da biópsia ou cirurgia.
No dia da biópsia ou cirurgia, os participantes tomarão seus medicamentos na manhã da biópsia ou cirurgia (antes da operação).
Os participantes tomarão a última dose do medicamento na manhã do dia seguinte à biópsia ou cirurgia.
Os participantes receberão 12 dias do medicamento do estudo (pílulas) e serão instruídos verbalmente sobre como e quando tomá-los.
|
300 mg (três comprimidos de 100 mg) por via oral
Outros nomes:
|
|
Sem intervenção: Ao controle
Os participantes não sofrerão nenhuma intervenção.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Concentração de Posaconazol no Líquido Cefalorraquidiano Usando Cateteres de Microdiálise
Prazo: Recolhido durante um período de 24 horas após a cirurgia (biópsia ou ressecção)
|
Avaliação da concentração do fármaco no líquido de diálise.
|
Recolhido durante um período de 24 horas após a cirurgia (biópsia ou ressecção)
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Número de Participantes Capazes de Tolerar a Dosagem Pré-operatória em Estado Estacionário de Posaconazol
Prazo: do Valor Basal até à Visita 7 (14 dias +/- 7 dias pós-operatório)
|
Medido através do Grau e Frequência de eventos adversos, com base nos critérios CTCAE v5.0
|
do Valor Basal até à Visita 7 (14 dias +/- 7 dias pós-operatório)
|
|
Efeito do Posaconazol na Concentração de Hexoquinase 2 no Tecido Tumoral
Prazo: No prazo de 24 horas após a biópsia ou ressecção do tumor
|
Medido através de um ELISA de hexoquinase-2 com uma gama de 1,56 ng/mL - 100 ng/mL em tecido tumoral.
|
No prazo de 24 horas após a biópsia ou ressecção do tumor
|
|
Efeito do Posaconazol na Proliferação Tumoral no Tecido Tumoral
Prazo: Dentro de 24 horas após a biópsia ou ressecção tumoral
|
Medido através do índice de proliferação Ki-67, com uma variação de 0% de proliferação (nenhuma proliferação) a 100% (alta proliferação).
Ki-67 é um marcador encontrado em células que se dividem ativamente.
Um valor de Ki-67 mais elevado pode significar um tumor mais agressivo.
Ki-67 é medido rotineiramente durante a análise patológica de amostras tumorais.
|
Dentro de 24 horas após a biópsia ou ressecção tumoral
|
|
Efeito do Posaconazol na Morte Celular em Tecido Tumoral
Prazo: Dentro de 24 horas após biópsia ou ressecção tumoral
|
Medido através de um ELISA de BCL-2 com um intervalo de 0,156 ng/mL a 10 ng/mL.
|
Dentro de 24 horas após biópsia ou ressecção tumoral
|
|
Efeito do Posaconazol na Angiogénese em Tecido Tumoral
Prazo: Dentro de 24 horas após a biópsia ou ressecção tumoral
|
Medido através de um ELISA de CD31 com uma gama de 31,2 pg/mL a 2000 pg/mL.
|
Dentro de 24 horas após a biópsia ou ressecção tumoral
|
|
Correlação do Perfil Neurofarmacocinético do Posaconazol com a Concentração de Lactato
Prazo: Colhido ao longo de um período de 24 horas após a cirurgia (biópsia ou ressecção)
|
O perfil de concentração vs. tempo do posaconazol será correlacionado com o perfil de concentração vs. tempo do lactato no líquido cefalorraquidiano.
|
Colhido ao longo de um período de 24 horas após a cirurgia (biópsia ou ressecção)
|
|
Correlação do Perfil Neuro-farmacocinético do Posaconazol com a Concentração de Piruvato
Prazo: Recolhido durante um período de 24 horas após a cirurgia (biópsia ou ressecção)
|
O perfil de concentração vs. tempo do posaconazol será correlacionado com o perfil de concentração vs. tempo do piruvato no líquido cefalorraquidiano.
|
Recolhido durante um período de 24 horas após a cirurgia (biópsia ou ressecção)
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Alireza Mansouri, MD, Milton S. Hershey Medical Center
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Astrocitoma
- Glioma
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Neoplasias do Sistema Nervoso
- Neoplasias do Sistema Nervoso Central
- Glioblastoma
- Neoplasias Cerebrais
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Antifúngicos
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Hormônios, substitutos hormonais e antagonistas hormonais
- Inibidores Enzimáticos
- Inibidores da síntese de esteróides
- Antagonistas hormonais
- Inibidores da enzima citocromo P-450
- Agentes Antiprotozoários
- Agentes Antiparasitários
- Inibidores da 14-alfa Desmetilase
- Agentes Tripanocidas
- posaconazol
Outros números de identificação do estudo
- STUDY00015948
- 1R03CA255992-01 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .