Właściwości neurofarmakologiczne zmienionego przeznaczenia pozakonazolu w glejaku wielopostaciowym: badanie kliniczne fazy 0
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Zarówno ketokonazol, jak i pozakonazol są zatwierdzonymi przez FDA środkami przeciwgrzybiczymi o dobrze ugruntowanym działaniu niepożądanym i profilu bezpieczeństwa. W badaniach in vitro wykazano skuteczność ketokonazolu i pozakonazolu w zmniejszaniu proliferacji komórek nowotworowych. Ponadto oba wykazały również skuteczność, przynajmniej częściowo poprzez hamowanie aktywności HK2, w modelach zwierzęcych ze stężeniem i schematami dawkowania, które zostały udokumentowane jako bezpieczne dla ludzi. Jako lek, pozakonazol ma bardziej przewidywalny okres półtrwania niż ketokonazol i ma mniej działań niepożądanych. Dlatego proponowane badanie skupi się wyłącznie na roli pozakonazolu. Pierwszym krokiem jest wykazanie odpowiedniej penetracji badanego leku do mózgu i tkanki nowotworowej (farmakokinetyka) oraz efektu biologicznego (hamowanie glikolizy i późniejszej śmierci komórek nowotworowych) przed rozpoczęciem badań klinicznych na dużą skalę. Do badania zostanie włączonych łącznie 5 uczestników kontrolnych, ponieważ badacz chce również ocenić różnice farmakodynamiczne. Dodanie grupy kontrolnej do tego badania, a nie do obu badań (badanie ketokonazolu jest odrębnym protokołem) wynika z tego, że badacz uważa, że pozakonazol może być bardziej obiecującym lekiem do dalszych działań.
Pomiary stężenia leku w osoczu są zawodną metodą oceny dostarczania leków przez barierę krew-mózg. Natomiast śródmózgowe monitorowanie MDC pozwala na przybliżone pomiary w próbkach płynu pozakomórkowego (ECF) mózgu. Umieszczenie MDC w mózgu nie jest nową techniką i było rutynowo stosowane na oddziałach intensywnej terapii do pomiaru metabolizmu mózgu poprzez pobieranie próbek ECF pacjentów z urazowym uszkodzeniem mózgu [59-61].
MDC są teraz zatwierdzone przez FDA i są rutynowo umieszczane z monitorami ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Ta metoda pozwala na ciągły pomiar ECF w guzie lub prawidłowej tkance. Sonda do dializy ma półprzepuszczalną membranę o średnicy mniejszej niż 1 mm, w którą wtopione są dwie sekcje mikrocewnika. Wcześniejsze badania wykazały możliwość utrzymania cewników w miejscu krytycznie rannych pacjentów przez okres do 2 tygodni [62-64].
Po umieszczeniu w czasie resekcji chirurgicznej mikrocewniki są wszczepiane stereotaktycznie, umieszczając sondę w pożądanym obszarze mózgu i/lub guza. Zewnętrznie cewnik jest połączony z pompą strzykawkową, która zapewnia niski przepływ (μl/min) płynu do ciągłej perfuzji (Lactated Ringers lub sztuczny płyn mózgowo-rdzeniowy), a dializat jest zbierany do mikrofiolki z rurki wylotowej. Ten sterylny cewnik jednorazowego użytku jest minimalnie inwazyjny i opracowany w celu uzyskania optymalnych właściwości dyfuzyjnych, podobnych do pasywnej dyfuzji naczyń włosowatych. Podobnie jak w przypadku naczyń włosowatych mózgu, woda, jony nieorganiczne i małe cząsteczki organiczne swobodnie dyfundują przez błonę sondy, podczas gdy białka i związki związane z białkami są nieprzepuszczalne. Ponadto związki lipofilowe są słabo odzyskiwane. Dlatego ocena farmakokinetyki leku przy użyciu MDC dostarcza cennych informacji dotyczących jego właściwości przeciwnowotworowych.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Wczesna faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Pennsylvania
-
Hershey, Pennsylvania, Stany Zjednoczone, 17033
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Wiek ≥18 lat
- Dowody na pierwotną lub nawracającą HGG, która w opinii zespołu leczącego wymagałaby resekcji chirurgicznej
- Wynik Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60%
- ECOG ≤ 2
- Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
- Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako aktywność AlAT, AspAT, ALP w zakresie 1,5x górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce (tylko dla grupy badanego leku)
- Zdolność do połykania leku (tylko dla grupy badanego leku)
- Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przez cały czas trwania udziału w badaniu (tylko w grupie badanego leku)
- Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
- Być w stanie przestrzegać planu leczenia, procedur badawczych i badań kontrolnych
Kryteria wyłączenia:
- Podczas badania pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
- Pacjenci ze stwierdzoną alergią na pozakonazol lub inne azole (tylko dla grupy badanego leku)
- Pacjenci, u których wcześniej występowały ciężkie działania niepożądane, takie jak agranulocytoza i neutropenia, w połączeniu z wcześniejszymi lekami z grupy azoli w leczeniu zakażenia pasożytniczego (tylko dla grupy badanego leku)
- Pacjenci z ostrym lub przewlekłym zapaleniem wątroby w wywiadzie (tylko dla grupy badanego leku)
- Pacjenci z aktywnością enzymów wątrobowych (ALT, AST, ALP) >1,5x powyżej normy dla laboratorium wykonującego test (tylko dla grupy badanego leku)
- Pacjenci, którzy przyjmują metronidazol i nie można bezpiecznie zmienić antybiotyku na więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia pozakonazolem (tylko dla grupy badanego leku)
- Pacjenci przyjmujący jakiekolwiek leki przeciwdrgawkowe, które wpływają na szlak cytochromu P450 (np. fenytoina, fenobarbital, karbamazepina itp.) i których nie można zmienić na leki alternatywne, takie jak keppra (lewetyracetam) (tylko dla grupy badanego leku)
- Niekontrolowana współistniejąca choroba, taka jak przewlekłe zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby lub choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która ograniczałaby zgodność z wymogami badania (tylko dla grupy badanego leku)
- Pacjenci z chorobą Addisona lub innymi postaciami niewydolności kory nadnerczy w wywiadzie (tylko dla grupy badanego leku)
- Pacjent z niewielkim lub zerowym wytwarzaniem kwasu żołądkowego (achlorhydria) (tylko dla grupy badanego leku)
- kobiety w ciąży i karmiące piersią)
- Pacjenci, u których w przeszłości występowały jakiekolwiek schorzenia medyczne lub psychiatryczne bądź nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników.
- Pacjenci, którzy nie są dostępni do dalszych ocen lub nie są w stanie spełnić wymagań dotyczących badania.
- Pacjenci, którzy obecnie przyjmują leki indukujące metabolizm pozakonazolu, takie jak izoniazyd, newirapina, ryfamycyny (takie jak ryfabutyna, ryfampicyna) lub ziele dziurawca i nie można ich bezpiecznie odstawić na czas trwania badania (w celu tylko ramię leku).
- Pacjenci aktualnie przyjmujący leki, których metabolizm może być zaburzony przez pozakonazol, do których należą między innymi: benzodiazepiny (takie jak alprazolam, midazolam, triazolam), domperydon, eletryptan, eplerenon, leki zawierające sporysz (takie jak asergotamina), nisoldypina, leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji, zaburzeń erekcji lub nadciśnienia płucnego (takie jak syldenafil, tadalafil), niektóre leki stosowane w leczeniu napadów padaczkowych (takie jak karbamazepina, fenytoina), niektóre statyny (takie jak atorwastatyna, lowastatyna, symwastatyna) (w grupie badanego leku tylko).
- Pacjenci, którzy nie mówią po angielsku
- Pacjenci, którzy nie są w stanie zrozumieć formularza zgody i potrzebują przedstawiciela ustawowego.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Pozakonazol
Uczestnicy będą przyjmować doustnie 300 mg badanego leku (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy dziennie pierwszego dnia, a następnie 300 mg raz dziennie do dnia biopsji lub operacji.
W dniu biopsji lub operacji uczestnicy przyjmą leki rano w dniu biopsji lub operacji (przed operacją).
Następnie uczestnicy przyjmą ostatnią dawkę leku rano następnego dnia po biopsji lub operacji.
Uczestnicy otrzymają badany lek (tabletki) na 12 dni i zostaną ustnie poinstruowani, jak i kiedy je przyjmować.
|
300 mg (trzy tabletki po 100 mg) doustnie
Inne nazwy:
|
|
Brak interwencji: Kontrola
Uczestnicy nie będą poddani żadnej interwencji.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Stężenie posakonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym z zastosowaniem kaniul mikrodializy
Ramy czasowe: Zebrane w ciągu 24 godzin po operacji (biopsji lub resekcji)
|
Ocena stężenia leku w płynie dializacyjnym.
|
Zebrane w ciągu 24 godzin po operacji (biopsji lub resekcji)
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba uczestników zdolnych do tolerowania przedoperacyjnego dawkowania posakonazolu w stanie ustalonym
Ramy czasowe: od wartości wyjściowej do wizyty 7 (14 dni +/- 7 dni po operacji)
|
Mierzone poprzez ocenę i częstotliwość zdarzeń niepożądanych, na podstawie kryteriów CTCAE v5.0
|
od wartości wyjściowej do wizyty 7 (14 dni +/- 7 dni po operacji)
|
|
Wpływ posakonazolu na stężenie heksokinazy 2 w tkance nowotworowej
Ramy czasowe: W ciągu 24 godzin po biopsji lub resekcji guza
|
Mierzone za pomocą testu ELISA z użyciem heksokinazy-2 z zakresem 1,56 ng/mL – 100 ng/mL w tkance nowotworowej.
|
W ciągu 24 godzin po biopsji lub resekcji guza
|
|
Wpływ posakonazolu na proliferację guza w tkance nowotworowej
Ramy czasowe: W ciągu 24 godzin po biopsji lub resekcji guza
|
Mierzony za pomocą wskaźnika proliferacji Ki-67 w zakresie od 0% proliferacji (brak proliferacji) do 100% (wysoka proliferacja).
Ki-67 jest markerem występującym w aktywnie dzielących się komórkach.
Wyższa wartość Ki-67 może oznaczać bardziej agresywnego guza.
Ki-67 jest rutynowo mierzony podczas analizy patologicznej próbek guza.
|
W ciągu 24 godzin po biopsji lub resekcji guza
|
|
Wpływ posakonazolu na śmierć komórek w tkance nowotworowej
Ramy czasowe: W ciągu 24 godzin po biopsji lub resekcji guza
|
Zmierzono za pomocą testu ELISA BCL-2 w zakresie od 0,156 ng/ml do 10 ng/ml.
|
W ciągu 24 godzin po biopsji lub resekcji guza
|
|
Wpływ posakonazolu na angiogenezę w tkance nowotworowej
Ramy czasowe: W ciągu 24 godzin po biopsji lub resekcji guza
|
Zmierzono za pomocą testu ELISA dla CD31 z zakresem od 31,2 pg/mL do 2000 pg/mL.
|
W ciągu 24 godzin po biopsji lub resekcji guza
|
|
Korelacja profilu neurofarmakokinetycznego posakonazolu ze stężeniem mleczanu
Ramy czasowe: Zbierane przez 24-godzinny okres po operacji (biopsja lub resekcja)
|
Profil stężenia posakonazolu w funkcji czasu będzie skorelowany z profilem stężenia mleczanu w płynie mózgowo-rdzeniowym.
|
Zbierane przez 24-godzinny okres po operacji (biopsja lub resekcja)
|
|
Korelacja profilu neurofarmakokinetycznego posakonazolu ze stężeniem pirogronianu
Ramy czasowe: Zbierane przez 24-godzinny okres po operacji (biopsji lub resekcji)
|
Profil stężenia w funkcji czasu posakonazolu zostanie skorelowany z profilem stężenia w funkcji czasu pirogronianu w płynie mózgowo-rdzeniowym.
|
Zbierane przez 24-godzinny okres po operacji (biopsji lub resekcji)
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Alireza Mansouri, MD, Milton S. Hershey Medical Center
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby mózgu
- Choroby ośrodkowego układu nerwowego
- Choroby Układu Nerwowego
- Nowotwory według lokalizacji
- Nowotwory
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory gruczołowe i nabłonkowe
- Gwiaździak
- Glejak
- Nowotwory neuroepitelialne
- Nowotwory neuroektodermalne
- Nowotwory, komórki rozrodcze i embrionalne
- Nowotwory, tkanka nerwowa
- Nowotwory Układu Nerwowego
- Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego
- Glejaka wielopostaciowego
- Nowotwory mózgu
- Środki przeciwinfekcyjne
- Środki przeciwgrzybicze
- Fizjologiczne skutki narkotyków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Hormony, substytuty hormonów i antagoniści hormonów
- Inhibitory enzymów
- Inhibitory syntezy steroidów
- Antagoniści hormonów
- Inhibitory enzymu cytochromu P-450
- Środki przeciwpierwotniakowe
- Środki przeciwpasożytnicze
- Inhibitory 14-alfa demetylazy
- Środki trypanobójcze
- pozakonazol
Inne numery identyfikacyjne badania
- STUDY00015948
- 1R03CA255992-01 (Grant/umowa NIH USA)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .