Propiedades neurofarmacológicas del posaconazol reutilizado en el glioblastoma: ensayo clínico de fase 0
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Tanto el ketoconazol como el posaconazol son agentes antimicóticos aprobados por la FDA con un perfil de seguridad y efectos secundarios bien establecidos. El ketoconazol y el posaconazol han demostrado eficacia en la reducción de la proliferación de células tumorales en estudios in vitro. Además, ambos también han demostrado eficacia, mediada al menos en parte a través de la inhibición de la actividad de HK2, en modelos animales con concentraciones y programas de dosificación que están documentados como seguros en humanos. Como fármaco, el posaconazol tiene una vida media más predecible que el ketoconazol y tiene menos efectos secundarios. Por lo tanto, el ensayo propuesto se centrará exclusivamente en el papel del posaconazol. Como primer paso, es necesario demostrar la penetración adecuada del fármaco del estudio en el cerebro y el tejido tumoral (farmacocinética) y el efecto biológico (inhibición de la glucólisis y posterior muerte de las células tumorales) antes de los estudios clínicos a gran escala. Se incluirá un total de 5 participantes de control en este estudio, ya que el investigador también desea evaluar específicamente las diferencias farmacodinámicas. La adición de un grupo de control a este estudio en lugar de a ambos estudios (el estudio de ketoconazol es un protocolo separado) se debe a que el investigador cree que el posaconazol puede ser un fármaco más prometedor para seguir adelante.
Las mediciones de concentración de fármacos en plasma son un método poco fiable para evaluar la administración de fármacos a través de la barrera hematoencefálica. En contraste, el monitoreo de MDC intracerebral permite mediciones aproximadas dentro del muestreo de líquido extracelular (ECF) del cerebro. La colocación de MDC dentro del cerebro no es una técnica novedosa y se ha utilizado de forma rutinaria en el entorno de la UCI para medir el metabolismo cerebral mediante el muestreo de ECF de pacientes con lesión cerebral traumática [59-61].
Los MDC ahora están aprobados por la FDA y se colocan de forma rutinaria con monitores de presión intracraneal. Este método permite la medición continua de ECF dentro de un tumor o tejido normal. La sonda de diálisis tiene una membrana semipermeable de menos de 1 mm de diámetro en la que se fusionan dos secciones de microcatéter. Estudios anteriores han demostrado la viabilidad de mantener los catéteres en el lugar de los pacientes gravemente lesionados hasta por 2 semanas [62-64].
Cuando se colocan en el momento de la resección quirúrgica, los microcatéteres se implantan estereotácticamente, colocando la sonda dentro de la región cerebral y/o tumoral deseada. Externamente, el catéter se conecta a una bomba de jeringa, que administra un flujo bajo (μl/min) de líquido de perfusión continua (Ringer lactato o LCR artificial) y el dializado se recolecta en un microvial del tubo de salida. Este catéter estéril de un solo uso es mínimamente invasivo y se desarrolló para lograr características de difusión óptimas similares a la difusión pasiva de un vaso sanguíneo capilar. Al igual que en la función de los vasos capilares cerebrales, el agua, los iones inorgánicos y las moléculas orgánicas pequeñas se difunden libremente a través de la membrana de la sonda, mientras que las proteínas y los compuestos unidos a proteínas son impermeables. Además, los compuestos lipofílicos se recuperan pobremente. Por lo tanto, la evaluación de la farmacocinética del fármaco que usa MDC proporciona información valiosa relevante para sus propiedades antineoplásicas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Pennsylvania
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Hershey, Pennsylvania, Estados Unidos, 17033
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥18 años
- Evidencia de GAG primaria o recurrente que, en opinión del equipo tratante, requeriría resección quirúrgica
- Puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥ 60 %
- ECOG ≤ 2
- Esperanza de vida superior a 12 semanas
- Función hepática adecuada definida como ALT, AST, ALP dentro de 1,5 veces el límite superior institucional de lo normal (solo para el brazo del fármaco del estudio)
- Capacidad para tragar el medicamento (solo para el brazo del fármaco del estudio)
- Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante la participación en el estudio (solo para el brazo del fármaco del estudio)
- Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
- Ser capaz de cumplir con el plan de tratamiento, los procedimientos de estudio y los exámenes de seguimiento.
Criterio de exclusión:
- Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación durante el estudio.
- Pacientes con alergia conocida al posaconazol u otros azoles (solo para el brazo del fármaco del estudio)
- Pacientes que hayan tenido previamente un efecto secundario grave, como agranulocitosis y neutropenia, junto con medicamentos anteriores de la clase de los azoles para una infección parasitaria (solo para el grupo de medicamentos del estudio)
- Pacientes con antecedentes de hepatitis aguda o crónica (solo para el brazo del fármaco del estudio)
- Pacientes con enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP) >1,5 veces por encima del rango normal para el laboratorio que realiza la prueba (solo para el brazo del fármaco del estudio)
- Pacientes que toman metronidazol y no pueden cambiarse de manera segura a un antibiótico diferente más de 7 días antes de comenzar la terapia con posaconazol (solo para el brazo del fármaco del estudio)
- Pacientes que estén tomando algún medicamento anticonvulsivo que interfiera con la vía del citocromo P450 (p. fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, etc.) y que no pueden cambiarse a medicamentos alternativos como keppra (levetiracetam) (solo para el brazo del fármaco del estudio)
- Enfermedad intercurrente no controlada, como hepatitis crónica, hepatitis aguda o enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio (solo para el brazo del fármaco del estudio)
- Pacientes con antecedentes de enfermedad de Addison u otras formas de insuficiencia suprarrenal (solo para el brazo del fármaco del estudio)
- Paciente con poca o ninguna producción de ácido estomacal (aclorhidria) (solo para el brazo del fármaco del estudio)
- Mujeres embarazadas y lactantes)
- Pacientes con antecedentes de cualquier condición médica o psiquiátrica o anomalía de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueda interferir con la interpretación de los resultados.
- Pacientes que no están disponibles para evaluaciones de seguimiento o que no pueden cumplir con los requisitos del estudio.
- Los pacientes que actualmente toman medicamentos que inducen el metabolismo de posaconazol, como isoniazida, nevirapina, rifamicinas (como rifabutina, rifampina) o hierba de San Juan y no pueden suspenderlos de manera segura durante el ensayo (para fines de estudio). brazo de drogas solamente).
- Pacientes que actualmente toman medicamentos cuyo metabolismo puede verse afectado por posaconazol, que incluyen, entre otros: benzodiazepinas (como alprazolam, midazolam, triazolam), domperidona, eletriptán, eplerenona, ergotamínicos (como asergotamina), nisoldipina, medicamentos utilizados para tratar la disfunción eréctil-DE o hipertensión pulmonar (como sildenafilo, tadalafilo), algunos medicamentos utilizados para tratar las convulsiones (como carbamazepina, fenitoína), algunas estatinas (como atorvastatina, lovastatina, simvastatina) (para el grupo de medicamentos del estudio solo).
- Pacientes que no hablan inglés
- Pacientes que no son capaces de entender el formulario de consentimiento y necesitarían un representante legalmente autorizado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Posaconazol
Los participantes tomarán 300 mg del fármaco del estudio (tres tabletas de 100 mg) por vía oral dos veces al día el primer día y luego 300 mg una vez al día hasta el día de la biopsia o la cirugía.
El día de la biopsia o cirugía, los participantes tomarán su medicamento la mañana de la biopsia o cirugía (antes de la operación).
Luego, los participantes tomarán la última dosis del medicamento en la mañana del día posterior a la biopsia o cirugía.
A los participantes se les dará el medicamento del estudio (píldoras) para 12 días y se les indicará verbalmente cómo y cuándo tomarlas.
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300 mg (tres tabletas de 100 mg) por vía oral
Otros nombres:
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Sin intervención: Control
Los participantes no se someterán a ninguna intervención.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentración de Posaconazol en Líquido Cefalorraquídeo Mediante Catéteres de Microdiálisis
Periodo de tiempo: Recogido durante un período de 24 horas después de la cirugía (biopsia o resección)
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Evaluación de la concentración del fármaco en el líquido de diálisis.
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Recogido durante un período de 24 horas después de la cirugía (biopsia o resección)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes capaces de tolerar la dosis en estado estacionario preoperatoria de posaconazol
Periodo de tiempo: desde la línea basal hasta la Visita 7 (14 días +/- 7 días postoperatorios)
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Medido mediante el Grado y la Frecuencia de eventos adversos, basado en los criterios CTCAE v5.0
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desde la línea basal hasta la Visita 7 (14 días +/- 7 días postoperatorios)
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Efecto del Posaconazol sobre la Concentración de Hexoquinasa 2 en el Tejido Tumoral
Periodo de tiempo: En las 24 horas posteriores a la biopsia o resección tumoral
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Medido mediante un ELISA de hexoquinasa-2 con un rango de 1,56 ng/mL - 100 ng/mL en tejido tumoral.
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En las 24 horas posteriores a la biopsia o resección tumoral
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Efecto del Posaconazol sobre la Proliferación Tumoral en Tejido Tumoral
Periodo de tiempo: En las 24 horas posteriores a la biopsia o resección tumoral
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Medido mediante el índice de proliferación Ki-67 con un rango de 0% de proliferación (sin proliferación) a 100% (alta proliferación).
Ki-67 es un marcador que se encuentra en células que se dividen activamente.
Un valor de Ki-67 más alto puede indicar un tumor más agresivo.
Ki-67 se mide rutinariamente durante el análisis patológico de muestras tumorales.
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En las 24 horas posteriores a la biopsia o resección tumoral
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Efecto del Posaconazol en la Muerte Celular del Tejido Tumoral
Periodo de tiempo: En las 24 horas posteriores a la biopsia o resección del tumor
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Medido mediante un ELISA de BCL-2 con un rango de 0,156 ng/mL a 10 ng/mL.
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En las 24 horas posteriores a la biopsia o resección del tumor
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Efecto del Posaconazol sobre la Angiogénesis en el Tejido Tumoral
Periodo de tiempo: Dentro de las 24 horas posteriores a la biopsia o resección tumoral
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Medido mediante un ELISA de CD31 con un rango de 31,2 pg/mL a 2000 pg/mL.
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Dentro de las 24 horas posteriores a la biopsia o resección tumoral
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Correlación del Perfil Neuro-farmacocinético de Posaconazol con la Concentración de Lactato
Periodo de tiempo: Recogido durante un período de 24 horas después de la cirugía (biopsia o resección)
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El perfil de concentración frente al tiempo del posaconazol se correlacionará con el perfil de concentración frente al tiempo del lactato en el líquido cefalorraquídeo.
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Recogido durante un período de 24 horas después de la cirugía (biopsia o resección)
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Correlación del Perfil Neurofarmacocinético del Posaconazol con la Concentración de Piruvato
Periodo de tiempo: Recogido durante un período de 24 horas después de la cirugía (biopsia o resección)
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El perfil de concentración frente al tiempo del posaconazol se correlacionará con el perfil de concentración frente al tiempo del piruvato en el líquido cefalorraquídeo.
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Recogido durante un período de 24 horas después de la cirugía (biopsia o resección)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Alireza Mansouri, MD, Milton S. Hershey Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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- Antagonistas hormonales
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- Agentes antiprotozoarios
- Agentes antiparasitarios
- Inhibidores de la 14-alfa desmetilasa
- Agentes tripanocidas
- posaconazol
Otros números de identificación del estudio
- STUDY00015948
- 1R03CA255992-01 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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