Нейрофармакологические свойства перепрофилированного позаконазола при глиобластоме: клинические испытания фазы 0
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
И кетоконазол, и позаконазол являются противогрибковыми средствами, одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) с хорошо известными побочными эффектами и профилем безопасности. Кетоконазол и позаконазол продемонстрировали эффективность в снижении пролиферации опухолевых клеток в исследованиях in vitro. Кроме того, оба препарата также продемонстрировали эффективность, опосредованную, по крайней мере, частично за счет ингибирования активности HK2, на животных моделях с концентрацией дозирования и схемами дозирования, которые задокументированы как безопасные для человека. Как лекарство, позаконазол имеет более предсказуемый период полувыведения, чем кетоконазол, и имеет меньше побочных эффектов. Поэтому предлагаемое исследование будет сосредоточено исключительно на роли позаконазола. В качестве первого шага перед крупномасштабными клиническими исследованиями необходимо продемонстрировать адекватную пенетрантность исследуемого препарата в мозг и опухолевые ткани (фармакокинетика) и биологический эффект (ингибирование гликолиза и последующую гибель опухолевых клеток). Всего в это исследование будет включено 5 участников из контрольной группы, поскольку исследователь также хочет оценить фармакодинамические различия. Добавление контрольной группы к этому исследованию, а не к обоим исследованиям (исследование кетоконазола является отдельным протоколом), связано с тем, что исследователь считает, что позаконазол может быть более многообещающим препаратом для продвижения вперед.
Измерение концентрации лекарств в плазме — ненадежный метод оценки доставки лекарств через гематоэнцефалический барьер. Напротив, внутримозговой мониторинг MDC позволяет проводить приблизительные измерения в пробах внеклеточной жидкости (ECF) головного мозга. Размещение MDC в головном мозге не является новым методом и обычно используется в условиях отделения интенсивной терапии для измерения метаболизма головного мозга путем отбора ECF у пациентов с черепно-мозговой травмой [59-61].
В настоящее время MDC одобрены FDA и регулярно устанавливаются с мониторами внутричерепного давления. Этот метод позволяет непрерывно измерять ECF внутри опухоли или нормальной ткани. Диализный зонд имеет полупроницаемую мембрану диаметром менее 1 мм, в которую вплавлены две секции микрокатетера. Предыдущие исследования продемонстрировали возможность сохранения катетеров у пациентов с критическими травмами на срок до 2 недель [62-64].
При установке во время хирургической резекции микрокатетер стереотаксически имплантируют, помещая зонд в желаемую область мозга и/или опухоли. Снаружи катетер подсоединяется к шприцевому насосу, который подает с низкой скоростью потока (мкл/мин) непрерывную перфузионную жидкость (лактат Рингера или искусственную спинномозговую жидкость), а диализат собирается в микропробирку из выходной трубки. Этот стерильный одноразовый катетер является минимально инвазивным и разработан для достижения оптимальных характеристик диффузии, подобных пассивной диффузии капиллярного кровеносного сосуда. Так же, как и при функционировании капилляров головного мозга, вода, неорганические ионы и небольшие органические молекулы свободно диффундируют через мембрану зонда, тогда как белки и связанные с белками соединения непроницаемы. Кроме того, липофильные соединения плохо регенерируются. Таким образом, оценка фармакокинетики препарата с использованием MDC дает ценную информацию о его противоопухолевых свойствах.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Ранняя фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Pennsylvania
-
Hershey, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 17033
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≥18 лет
- Доказательства первичного или рецидивирующего HGG, который, по мнению лечащей бригады, потребует хирургической резекции.
- Оценка эффективности Карновского (KPS) ≥ 60%
- ЭКОГ ≤ 2
- Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
- Адекватная функция печени, определяемая как АЛТ, АСТ, ЩФ в пределах 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы (только для группы исследуемого препарата)
- Способность глотать лекарство (только для группы с исследуемым препаратом)
- Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) в течение всего периода участия в исследовании (только для группы исследуемого препарата).
- Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
- Уметь соблюдать план лечения, процедуры исследования и последующие обследования
Критерий исключения:
- Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты во время исследования.
- Пациенты с известной аллергией на позаконазол или другие азолы (только для группы исследуемого препарата)
- Пациенты, у которых ранее были серьезные побочные эффекты, такие как агранулоцитоз и нейтропения, в сочетании с предыдущими препаратами класса азолов для лечения паразитарной инфекции (только для группы исследуемого препарата).
- Пациенты с острым или хроническим гепатитом в анамнезе (только для группы исследуемого препарата)
- Пациенты с ферментами печени (АЛТ, АСТ, ЩФ) более чем в 1,5 раза выше нормального диапазона для лаборатории, выполняющей тест (только для группы исследуемого препарата).
- Пациенты, которые принимают метронидазол и которых нельзя безопасно перевести на другой антибиотик более чем за 7 дней до начала терапии позаконазолом (только для группы исследуемого препарата)
- Пациенты, которые принимают какие-либо противосудорожные препараты, влияющие на путь цитохрома Р450 (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и т. д.) и которых нельзя перевести на альтернативные препараты, такие как кеппра (леветирацетам) (только для группы исследуемого препарата)
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, такое как хронический гепатит, острый гепатит или психическое заболевание/социальная ситуация, которые ограничивают соблюдение требований исследования (только для группы исследуемого препарата)
- Пациенты с болезнью Аддисона или другими формами надпочечниковой недостаточности в анамнезе (только для группы исследуемого препарата)
- Пациент с небольшим или отсутствующим производством кислоты в желудке (ахлоргидрия) (только для группы исследуемого препарата)
- Беременные и кормящие женщины)
- Пациенты с историей какого-либо медицинского или психического состояния или отклонением лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риски, связанные с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов.
- Пациенты, которые недоступны для последующего наблюдения или не могут выполнить требования исследования.
- Пациенты, которые в настоящее время принимают лекарства, индуцирующие метаболизм позаконазола, такие как изониазид, невирапин, рифамицины (такие как рифабутин, рифампин) или зверобой, и не могут безопасно прекратить их прием на время исследования (для исследования только рука с наркотиками).
- Пациенты, которые в настоящее время принимают лекарства, на метаболизм которых может влиять позаконазол, включая, помимо прочего: бензодиазепины (такие как алпразолам, мидазолам, триазолам), домперидон, элетриптан, эплеренон, препараты спорыньи (такие как асерготамин), нисолдипин, препараты, используемые для лечения эректильной дисфункции-ЭД или легочной гипертензии (такие как силденафил, тадалафил), некоторые препараты, используемые для лечения судорог (такие как карбамазепин, фенитоин), некоторые препараты статинов (такие как аторвастатин, ловастатин, симвастатин) (для исследования Только).
- Пациенты, не говорящие по-английски
- Пациенты, которые не могут понять форму согласия и нуждаются в законном представителе.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Позаконазол
Участники будут принимать 300 мг исследуемого препарата (три таблетки по 100 мг) перорально два раза в день в первый день, а затем по 300 мг один раз в день до дня биопсии или операции.
В день биопсии или операции участники будут принимать лекарства утром в день биопсии или операции (до операции).
Затем участники примут последнюю дозу лекарства утром на следующий день после биопсии или операции.
Участникам дадут исследуемый препарат (таблетки) на 12 дней и устно проинструктируют, как и когда их принимать.
|
300 мг (три таблетки по 100 мг) внутрь
Другие имена:
|
|
Без вмешательства: Контроль
Участники не будут подвергаться никакому вмешательству.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Концентрация позаконазола в спинномозговой жидкости с использованием катетеров для микродиализа
Временное ограничение: Собранные в течение 24-часового периода после операции (биопсия или резекция)
|
Оценка концентрации препарата в диализной жидкости.
|
Собранные в течение 24-часового периода после операции (биопсия или резекция)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников, способных переносить предоперационное стабильное дозирование позаконазола
Временное ограничение: от исходного уровня до визита 7 (14 дней +/- 7 дней после операции)
|
Измеряется на основе степени и частоты нежелательных явлений в соответствии с критериями CTCAE v5.0
|
от исходного уровня до визита 7 (14 дней +/- 7 дней после операции)
|
|
Влияние позаконазола на концентрацию гексокиназы 2 в опухолевой ткани
Временное ограничение: В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
|
Измеряли с помощью гексокиназы-2 ELISA с диапазоном 1,56 нг/мл - 100 нг/мл в опухолевой ткани.
|
В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
|
|
Влияние позаконазола на пролиферацию опухоли в опухолевой ткани
Временное ограничение: В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
|
Измеряется с использованием индекса пролиферации Ki-67 в диапазоне от 0% (отсутствие пролиферации) до 100% (высокая пролиферация).
Ki-67 — это маркер, обнаруживаемый в активно делящихся клетках.
Более высокое значение Ki-67 может указывать на более агрессивную опухоль.
Ki-67 регулярно измеряется во время патологического анализа образцов опухоли.
|
В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
|
|
Влияние позаконазола на клеточную смерть в опухолевой ткани
Временное ограничение: В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
|
Измеряли с помощью BCL-2 ELISA с диапазоном от 0,156 нг/мл до 10 нг/мл.
|
В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
|
|
Влияние позаконазола на ангиогенез в опухолевой ткани
Временное ограничение: В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
|
Измерялось с помощью ELISA на CD31 с диапазоном от 31.2 пг/мл до 2000 пг/мл.
|
В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
|
|
Корреляция нейрофармакокинетического профиля позаконазола с концентрацией лактата
Временное ограничение: Собрано в течение 24 часов после операции (биопсия или резекция)
|
Профиль концентрации позаконазола в зависимости от времени будет коррелировать с профилем концентрации лактата в спинномозговой жидкости.
|
Собрано в течение 24 часов после операции (биопсия или резекция)
|
|
Корреляция нейрофармакокинетического профиля позаконазола с концентрацией пирувата
Временное ограничение: Собранные в течение 24 часов после операции (биопсии или резекции)
|
Концентрационный профиль позаконазола во времени будет коррелировать с концентрационным профилем пирувата в цереброспинальной жидкости.
|
Собранные в течение 24 часов после операции (биопсии или резекции)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Alireza Mansouri, MD, Milton S. Hershey Medical Center
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Новообразования по локализации
- Новообразования
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Астроцитома
- Глиома
- Новообразования, нейроэпителиальные
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Новообразования нервной системы
- Новообразования центральной нервной системы
- Глиобластома
- Новообразования головного мозга
- Противоинфекционные агенты
- Противогрибковые средства
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Ингибиторы ферментов
- Ингибиторы синтеза стероидов
- Антагонисты гормонов
- Ингибиторы фермента цитохрома P-450
- Противопротозойные агенты
- Противопаразитарные средства
- Ингибиторы 14-альфа-деметилазы
- Трипаноцидные агенты
- Посаконазол
Другие идентификационные номера исследования
- STUDY00015948
- 1R03CA255992-01 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .