Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Нейрофармакологические свойства перепрофилированного позаконазола при глиобластоме: клинические испытания фазы 0

6 января 2024 г. обновлено: Alireza Mansouri, Milton S. Hershey Medical Center
Это исследование проводится, чтобы выяснить, может ли исследуемый препарат (позаконазол) проникать в опухоли головного мозга в достаточно большом количестве, чтобы остановить деление опухолевых клеток. Позаконазол — это препарат, который врачи уже используют при грибковых инфекциях, и считается, что он способен воздействовать на опухолевые клетки. Поскольку методы лечения этого типа опухоли головного мозга ограничены, есть надежда, что результаты этого исследования помогут определить, следует ли изучать исследуемый препарат в качестве возможного лечения.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

И кетоконазол, и позаконазол являются противогрибковыми средствами, одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) с хорошо известными побочными эффектами и профилем безопасности. Кетоконазол и позаконазол продемонстрировали эффективность в снижении пролиферации опухолевых клеток в исследованиях in vitro. Кроме того, оба препарата также продемонстрировали эффективность, опосредованную, по крайней мере, частично за счет ингибирования активности HK2, на животных моделях с концентрацией дозирования и схемами дозирования, которые задокументированы как безопасные для человека. Как лекарство, позаконазол имеет более предсказуемый период полувыведения, чем кетоконазол, и имеет меньше побочных эффектов. Поэтому предлагаемое исследование будет сосредоточено исключительно на роли позаконазола. В качестве первого шага перед крупномасштабными клиническими исследованиями необходимо продемонстрировать адекватную пенетрантность исследуемого препарата в мозг и опухолевые ткани (фармакокинетика) и биологический эффект (ингибирование гликолиза и последующую гибель опухолевых клеток). Всего в это исследование будет включено 5 участников из контрольной группы, поскольку исследователь также хочет оценить фармакодинамические различия. Добавление контрольной группы к этому исследованию, а не к обоим исследованиям (исследование кетоконазола является отдельным протоколом), связано с тем, что исследователь считает, что позаконазол может быть более многообещающим препаратом для продвижения вперед.

Измерение концентрации лекарств в плазме — ненадежный метод оценки доставки лекарств через гематоэнцефалический барьер. Напротив, внутримозговой мониторинг MDC позволяет проводить приблизительные измерения в пробах внеклеточной жидкости (ECF) головного мозга. Размещение MDC в головном мозге не является новым методом и обычно используется в условиях отделения интенсивной терапии для измерения метаболизма головного мозга путем отбора ECF у пациентов с черепно-мозговой травмой [59-61].

В настоящее время MDC одобрены FDA и регулярно устанавливаются с мониторами внутричерепного давления. Этот метод позволяет непрерывно измерять ECF внутри опухоли или нормальной ткани. Диализный зонд имеет полупроницаемую мембрану диаметром менее 1 мм, в которую вплавлены две секции микрокатетера. Предыдущие исследования продемонстрировали возможность сохранения катетеров у пациентов с критическими травмами на срок до 2 недель [62-64].

При установке во время хирургической резекции микрокатетер стереотаксически имплантируют, помещая зонд в желаемую область мозга и/или опухоли. Снаружи катетер подсоединяется к шприцевому насосу, который подает с низкой скоростью потока (мкл/мин) непрерывную перфузионную жидкость (лактат Рингера или искусственную спинномозговую жидкость), а диализат собирается в микропробирку из выходной трубки. Этот стерильный одноразовый катетер является минимально инвазивным и разработан для достижения оптимальных характеристик диффузии, подобных пассивной диффузии капиллярного кровеносного сосуда. Так же, как и при функционировании капилляров головного мозга, вода, неорганические ионы и небольшие органические молекулы свободно диффундируют через мембрану зонда, тогда как белки и связанные с белками соединения непроницаемы. Кроме того, липофильные соединения плохо регенерируются. Таким образом, оценка фармакокинетики препарата с использованием MDC дает ценную информацию о его противоопухолевых свойствах.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

10

Фаза

  • Ранняя фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Возраст ≥18 лет
  • Доказательства первичного или рецидивирующего HGG, который, по мнению лечащей бригады, потребует хирургической резекции.
  • Оценка эффективности Карновского (KPS) ≥ 60%
  • ЭКОГ ≤ 2
  • Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
  • Адекватная функция печени, определяемая как АЛТ, АСТ, ЩФ в пределах 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы (только для группы исследуемого препарата)
  • Способность глотать лекарство (только для группы с исследуемым препаратом)
  • Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) в течение всего периода участия в исследовании (только для группы исследуемого препарата).
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
  • Уметь соблюдать план лечения, процедуры исследования и последующие обследования

Критерий исключения:

  • Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты во время исследования.
  • Пациенты с известной аллергией на позаконазол или другие азолы (только для группы исследуемого препарата)
  • Пациенты, у которых ранее были серьезные побочные эффекты, такие как агранулоцитоз и нейтропения, в сочетании с предыдущими препаратами класса азолов для лечения паразитарной инфекции (только для группы исследуемого препарата).
  • Пациенты с острым или хроническим гепатитом в анамнезе (только для группы исследуемого препарата)
  • Пациенты с ферментами печени (АЛТ, АСТ, ЩФ) более чем в 1,5 раза выше нормального диапазона для лаборатории, выполняющей тест (только для группы исследуемого препарата).
  • Пациенты, которые принимают метронидазол и которых нельзя безопасно перевести на другой антибиотик более чем за 7 дней до начала терапии позаконазолом (только для группы исследуемого препарата)
  • Пациенты, которые принимают какие-либо противосудорожные препараты, влияющие на путь цитохрома Р450 (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и т. д.) и которых нельзя перевести на альтернативные препараты, такие как кеппра (леветирацетам) (только для группы исследуемого препарата)
  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, такое как хронический гепатит, острый гепатит или психическое заболевание/социальная ситуация, которые ограничивают соблюдение требований исследования (только для группы исследуемого препарата)
  • Пациенты с болезнью Аддисона или другими формами надпочечниковой недостаточности в анамнезе (только для группы исследуемого препарата)
  • Пациент с небольшим или отсутствующим производством кислоты в желудке (ахлоргидрия) (только для группы исследуемого препарата)
  • Беременные и кормящие женщины)
  • Пациенты с историей какого-либо медицинского или психического состояния или отклонением лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риски, связанные с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов.
  • Пациенты, которые недоступны для последующего наблюдения или не могут выполнить требования исследования.
  • Пациенты, которые в настоящее время принимают лекарства, индуцирующие метаболизм позаконазола, такие как изониазид, невирапин, рифамицины (такие как рифабутин, рифампин) или зверобой, и не могут безопасно прекратить их прием на время исследования (для исследования только рука с наркотиками).
  • Пациенты, которые в настоящее время принимают лекарства, на метаболизм которых может влиять позаконазол, включая, помимо прочего: бензодиазепины (такие как алпразолам, мидазолам, триазолам), домперидон, элетриптан, эплеренон, препараты спорыньи (такие как асерготамин), нисолдипин, препараты, используемые для лечения эректильной дисфункции-ЭД или легочной гипертензии (такие как силденафил, тадалафил), некоторые препараты, используемые для лечения судорог (такие как карбамазепин, фенитоин), некоторые препараты статинов (такие как аторвастатин, ловастатин, симвастатин) (для исследования Только).
  • Пациенты, не говорящие по-английски
  • Пациенты, которые не могут понять форму согласия и нуждаются в законном представителе.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Позаконазол
Участники будут принимать 300 мг исследуемого препарата (три таблетки по 100 мг) перорально два раза в день в первый день, а затем по 300 мг один раз в день до дня биопсии или операции. В день биопсии или операции участники будут принимать лекарства утром в день биопсии или операции (до операции). Затем участники примут последнюю дозу лекарства утром на следующий день после биопсии или операции. Участникам дадут исследуемый препарат (таблетки) на 12 дней и устно проинструктируют, как и когда их принимать.
Лекарство: Позаконазол таблетки
300 мг (три таблетки по 100 мг) внутрь
Другие имена:
  • Ноксафил
Без вмешательства: Контроль
Участники не будут подвергаться никакому вмешательству.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Установить нейрофармакокинетический профиль позаконазола с помощью катетеров для микродиализа.
Временное ограничение: Собранные в течение 24 часов после операции (биопсия или резекция)
Оценка кривых зависимости концентрации лекарственного средства от времени в диализирующем растворе
Собранные в течение 24 часов после операции (биопсия или резекция)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оцените переносимость предоперационной стационарной дозы позаконазола.
Временное ограничение: от исходного уровня до визита 7 (14 дней +/- 7 дней после операции)
Измеряется по степени и частоте нежелательных явлений на основе критериев CTCAE v5.0.
от исходного уровня до визита 7 (14 дней +/- 7 дней после операции)
Оценить влияние позаконазола на активность гексокиназы 2 в опухолевой ткани.
Временное ограничение: В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
Измерено с помощью анализа гексокиназы на опухолевой ткани
В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
Оценить влияние позаконазола на пролиферацию опухоли в опухолевой ткани
Временное ограничение: В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
Измерено с использованием индекса пролиферации Ki-67.
В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
Оценить позаконазол на гибель клеток в опухолевой ткани
Временное ограничение: В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
Измерено с помощью окрашивания TUNEL
В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
Оценить ангиогенез позаконазола в опухолевой ткани
Временное ограничение: В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
На основе экспрессии VEGF
В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
Корреляция фармакокинетического профиля позаконазола с профилем лактата с использованием MDC
Временное ограничение: За тот же 24-часовой период, используемый для измерения концентрации наркотика
Оценивается на основе зависимости концентрации лактата от времени в диализирующем растворе.
За тот же 24-часовой период, используемый для измерения концентрации наркотика
Корреляция фармакокинетического профиля позаконазола с профилем пирувата с использованием MDC
Временное ограничение: За тот же 24-часовой период, используемый для измерения концентрации наркотика
Оценивается на основе зависимости концентрации пирувата от времени в диализирующем растворе.
За тот же 24-часовой период, используемый для измерения концентрации наркотика

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Milton S. Hershey Medical Center

Соавторы

National Cancer Institute (NCI)

Следователи

  • Главный следователь: Alireza Mansouri, MD, Milton S. Hershey Medical Center

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

8 февраля 2022 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 мая 2024 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 мая 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

25 марта 2021 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

27 марта 2021 г.

Первый опубликованный (Действительный)

1 апреля 2021 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

9 января 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 января 2024 г.

Последняя проверка

1 января 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • STUDY00015948
  • 1R03CA255992-01 (Грант/контракт NIH США)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Позаконазол таблетки

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Bulgaria

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться