PanDox: Kohdennettu doksorubisiini haiman kasvaimissa (PanDox)

PanDox on vaiheen I prospektiivinen, ei-satunnaistettu, turvallisuuskohorttitutkimus, jonka ensisijaisena tavoitteena on kvantifioida kasvaimensisäisen doksorubisiinin pitoisuuden lisääntyminen haimakasvaimissa tietyllä systeemisellä annoksella. Lääkkeen vapautumisen laukaisee systeemisesti kiertävästä ThermoDox®:sta erittäin paikallinen hypertermia, jonka aiheuttaa kehonulkoinen ultraääniohjattu FUS-laite subablatiivisilla voimilla.

Tutkimukseen osallistuu kaikki potilaat yhdestä Britannian toimipisteestä (Oxford), ja se käsittää aikuispotilaita, joilla on ei-resekoitavissa oleva haiman adenokarsinooma.

Onkologiaan lähetetyiltä potilailta tarkastetaan poikkileikkauskuvauksen soveltuvuus kasvaimen kohdistamiseen ja MDT-sopimus (Multi-Disciplinary Team) ennen heidän ottamistaan. Seulonta sisältää kliinisen historian ja tutkimuksen, rutiiniverikokeet, sydämen arvioinnin EKG:llä (elektrokardiogrammi) ja ECHO:lla (Echokardiogrammi), vatsan ultraäänitutkimuksen ja ennen leikkausta tehdyn arvioinnin yleisanestesiaan soveltuvuuden varmistamiseksi. Mahdollisten kohdevaurioiden soveltuvuus perustuu ultraäänitutkimukseen.

Tutkimus on avoin, ja kaikki osallistujat saavat yhden annoksen joko tavallista doksorubisiinia TAI systeemistä ThermoDox®-valmistetta ultraääniohjatulla FUS:lla, joka on kohdistettu haimakasvaimeen käyttämällä Model JC200 Focused Ultrasound Tumor Therapeutic System -järjestelmää (Haifu Medical, JC200), joka on kliinisesti hyväksytty (CE-merkitty) kasvainhoitoon Euroopassa ja Kiinassa.

Osallistujat, jotka suorittavat seulonnan onnistuneesti, jaetaan joko käsiin A (doksorubisiini) tai käsivarteen B (ThermoDox®, jossa FUS) ennalta määrätyn tarkistuslistan perusteella. Tällä varmistetaan potilaiden FUS-hoidon toteutettavuus ja turvallisuus. Se sallii myös potilaiden, jotka ovat läpäisseet seulonnan, mutta jotka eivät sovellu FUS:iin, osallistua kliiniseen tutkimukseen.

Peruskuvantaminen suoritetaan toimenpidettä edeltävällä viikolla, ja se koostuu fluorodeoksiglukoosi (18F-FDG) positroniemissiotomografiasta / CT:stä (PET-CT) kaikille potilaille. Käden B osallistujat käyvät läpi myös dynaamisen kontrastitehostetun magneettikuvauksen (DCE-MRI).

Käsivarren A potilaat: esilääkityksen jälkeen annetaan kerta-annos doksorubisiinia laskimoon, 50 mg/m2 250 ml:ssa normaalia suolaliuosta tai 5 % dekstroosia 30 minuutin infuusion aikana paikallisen käytännön mukaisesti.

Käsivarren B-potilaat: yksi haimakasvain (tai osittainen kasvaintilavuus) on suunnattu lääkkeen antamiseen.

Potilaat saavat esilääkitystä ja yleisanestesiaa (kuva 1b). Kohdekasvaimen hengitysliikkeen minimoimiseksi intervention aikana voidaan käyttää sopivia anestesiatekniikoita, kuten suurtaajuista suihkuventilaatiota. Korkean intensiteetin kohdennettua ultraääntä, joka aiheuttaa pienen alueen tuumorin ablaatiota, käytetään vahvistamaan sijaintikohdistuksen tarkkuus, ja se voi antaa hoidon vertailupisteen endoskooppiselle ultraääninäytteenottoa (EUS) varten. Enintään 2 ablaatiotäplää käytetään. Kun se on vahvistettu, alhaisemman intensiteetin FUS siirretään sitten kohdetuumorin tilavuuden läpi nostaakseen bulkkikasvaimen lämpötilan lämmön vapautumiskynnyksen yläpuolelle. Tämä perustuu yksilölliseen FUS-parametrien suunnitelmaan (teho, käyttöjakso, skannausnopeus, yksiköiden välinen etäisyys), joka on kehitetty potilaskuvauksesta ja tietokonemallinnuksesta ja ottaa huomioon erot etenemispolun pituudessa ja päällä olevissa kudosrakenteissa. (Gray et al., 2019) Tavoitelämpötilassa kerta-annos ThermoDox®ia, 50 mg/m2 250 ml:ssa normaalia suolaliuosta tai 5 % dekstroosia 30 minuutin infuusion aikana, toimitetaan samanaikaisesti FUS:iin. valmistajan toimittama apteekkiopas. FUS jatkuu infuusion jälkeen, enintään kaksi tuntia infuusion aloittamisesta.

FUS-välitteinen hypertermia toimitetaan ultraääniohjauksessa käyttämällä terapeuttisen laitteen kliinisesti hyväksyttyjä hoitomuotoja, eli joko lineaarista (liikkuva säde) tai pistetilaa (laukaus laukaus) käyttäen koneessa olevaa hoidon suunnittelutyökalua. kattamaan koko kohdetuumorin tilavuuden tai osan siitä. Laitteen asetukset valitaan saavuttamaan hypertermia alueella 40-42 °C kohdealueella. Erityiset hoitoparametrit vaihtelevat luonnollisesti kasvaimen anatomian mukaan. Passiivisen materiaalikerroksen lisäämistä säteen laajentamista varten voidaan käyttää säteen koon laajentamiseen optimaalisen lämmönhallinnan ja tehokkuuden saavuttamiseksi. Hoidon aikana voidaan käyttää täydentäviä kädessä pidettäviä diagnostisia ultraääniantureita kohteen luonnollisen liikkeen ja/tai kavitaation seuraamiseen ja kvantifiointiin.

Kaikilta potilailta primaarisen päätepisteen kasvainnäytteet otetaan EUS:n kautta 30 tunnin kuluessa hoidosta. Nämä analysoidaan käyttämällä hyvän laboratoriokäytännön mukaista validoitua korkean suorituskyvyn nestekromatografia (HPLC) -määritystä doksorubisiinin määrän määrittämiseksi kohdekohdassa. Plasmanäytteet kerätään välittömästi ennen ThermoDox®-infuusion aloittamista, välittömästi ThermoDox®-infuusion päätyttyä ja välittömästi FUS-altistuksen päätyttyä doksorubisiinin farmakokinetiikan arvioimiseksi.

Hoidon jälkeisenä aikana käsivarren B potilaille tehdään uusi DCE-MRI-skannaus vertailua varten lähtötilanteeseen. Lisäksi kaikille tutkimuspotilaille tehdään seurantakuvaus 21 päivän kuluttua interventiosta mahdollisen vasteen arvioimiseksi kohdetuumorin aktiivisuudessa ja tilavuudessa.