PanDox: 膵臓腫瘍における標的ドキソルビシン (PanDox)

PanDox は、第 I 相前向き非ランダム化安全性コホート研究であり、主な目的は、所与の全身用量について、膵臓腫瘍における腫瘍内ドキソルビシン濃度の送達の増強を定量化することです。 薬物放出は、サブアブレーション力での体外超音波誘導 FUS デバイスによって誘発される高度に局所化された温熱療法によって、全身循環 ThermoDox® からトリガーされます。

この研究では、すべての患者が英国の 1 つの施設 (オックスフォード) から募集され、切除不能な膵臓腺癌の成人患者で構成されます。

腫瘍科に紹介された患者は、アプローチを受ける前に、腫瘍標的化の適合性と MDT (Multi-Disciplinary Team) の合意についてレビューされた断面画像を取得します。 スクリーニングには、病歴と検査、定期的な血液検査、ECG (心電図) と ECHO (心エコー図) による心臓の評価、腹部超音波検査、および全身麻酔への適合性を確認するための術前評価が含まれます。 潜在的な標的病変の適合性は、超音波検査に基づいています。

この研究は非盲検デザインであり、すべての参加者がモデル JC200 集束超音波腫瘍治療システム (Haifu Medical、JC200) を使用して、膵臓腫瘍を標的とした超音波誘導 FUS を使用して、標準ドキソルビシンまたは全身性 ThermoDox® の単回投与を受けます。ヨーロッパと中国で腫瘍治療薬として承認（CEマーク）されています。

スクリーニングを正常に完了した参加者は、事前に決定されたチェックリストに基づいて、Arm A (ドキソルビシン) または Arm B (FUS を使用した ThermoDox®) のいずれかに割り当てられます。 これは、FUS を受ける患者の実現可能性と安全性を確保するためです。 また、スクリーニングを無事に完了したが、FUS に適さない患者が臨床試験に参加することも許可します。

ベースラインイメージングは​​、介入の前の週に行われ、すべての患者のフルオロデオキシグルコース（18F-FDG）陽電子放出断層撮影/ CT（PET-CT）で構成されています。 アーム B の参加者は、動的造影磁気共鳴画像法 (DCE-MRI) も受けます。

アーム A の患者の場合: 前投薬の後、ドキソルビシン、250 mL の生理食塩水中の 50 mg/m2 または 5% ブドウ糖の 30 分間の注入による単回静脈内投与が、現地の慣行に従って行われます。

アーム B の患者の場合: 単一の膵臓腫瘍 (または部分的な腫瘍体積) が薬物送達の対象となります。

患者は前投薬と全身麻酔を受けます（図1b）。介入中の標的腫瘍の呼吸運動を最小限に抑えるために、高周波ジェット換気などの適切な麻酔技術を使用する場合があります。 腫瘍アブレーションの小さな領域を引き起こす高強度集束超音波は、位置ターゲティングの精度を確認するのに役立ち、内視鏡超音波サンプリング（EUS）生検の治療基準点を与える可能性があります。 2 つ以下のアブレーション スポットが適用されます。 確認されると、低強度の FUS が標的腫瘍体積を通過して移動し、バルク腫瘍温度が熱放出閾値を超えて上昇します。 これは、伝播経路の長さと上にある組織構造の違いを考慮して、患者の画像処理とコンピューターモデリングから考案された FUS パラメーター (パワー、デューティサイクル、スキャン速度、単位間隔) の個別の計画に基づいています。 (Gray et al., 2019) 目標温度で、ThermoDox®、250 mL の生理食塩水または 5% ブドウ糖中の 50 mg/m2 の単回静脈内投与が、30 分間の注入で FUS に同時に送達されます。メーカーが提供する薬局のマニュアル。 FUS は、注入開始から 2 時間以内に、注入後も継続します。

FUS を介した温熱療法は、オンボードの平面ごとの治療計画ツールを使用して、治療装置の臨床的に承認された治療モード、つまりリニア (移動ビーム) またはドット (ショットごと) モードのいずれかを使用して、超音波ガイダンスの下で提供されます。標的腫瘍体積の全部または一部を包含する。 デバイス設定は、ターゲット領域で 40 ~ 42 ° C の範囲で温熱療法を達成するために選択されます。 特定の治療パラメーターは、腫瘍の解剖学的構造に応じて当然異なります。ビーム拡大用のパッシブ材料層を追加して、最適な加熱制御と効率のためにビームサイズを拡大することができます。 自然なターゲットの動きおよび/またはキャビテーションの存在を監視および定量化するために、治療中に補助的なハンドヘルド診断用超音波プローブを使用することができます。

すべての患者について、一次エンドポイントの腫瘍サンプリングは、EUS を介して取得され、治療の 30 時間以内に実行されます。 これらは、標的部位のドキソルビシンを定量化するために、Good Laboratory Practiceで検証された高速液体クロマトグラフィー（HPLC）アッセイを使用して分析されます。 ドキソルビシンの薬物動態を評価するために、ＴｈｅｒｍｏＤｏｘ（登録商標）注入の開始直前、ＴｈｅｒｍｏＤｏｘ（登録商標）注入の完了直後、およびＦＵＳ曝露の完了直後に血漿サンプルを収集する。

治療後の期間に、アーム B の患者は、ベースラインとの比較のために DCE-MRI スキャンを繰り返します。 さらに、すべての研究患者は、介入後21日目にフォローアップイメージングを行い、標的腫瘍の活動と体積における潜在的な反応を評価します。