PanDox: Ukierunkowana doksorubicyna w guzach trzustki (PanDox)

PanDox to prospektywne, nierandomizowane, kohortowe badanie fazy I dotyczące bezpieczeństwa, którego głównym celem jest ilościowa ocena zwiększenia stężenia doksorubicyny podawanej do guza w guzach trzustki dla danej dawki ogólnoustrojowej. Uwalnianie leku jest wyzwalane przez ogólnoustrojowo krążący ThermoDox® przez wysoce zlokalizowaną hipertermię indukowaną przez pozaustrojowe urządzenie FUS sterowane ultradźwiękami przy mocach subablacyjnych.

Badanie obejmie wszystkich pacjentów rekrutowanych z jednego ośrodka w Wielkiej Brytanii (Oxford) i obejmie dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi gruczolakorakami trzustki.

Pacjenci skierowani na onkologię zostaną poddani przeglądowi obrazowania przekrojowego pod kątem przydatności ukierunkowania na nowotwór i uzyskania zgody MDT (zespołu wielodyscyplinarnego) przed zwróceniem się do nich. Badanie przesiewowe obejmuje wywiad i badanie kliniczne, rutynowe badania krwi, ocenę serca za pomocą EKG (elektrokardiogram) i ECHO (echokardiogram), badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej oraz ocenę przedoperacyjną w celu upewnienia się, że nadaje się do znieczulenia ogólnego. Przydatność potencjalnych zmian docelowych będzie oparta na badaniu ultrasonograficznym.

Badanie ma charakter otwarty, a wszyscy uczestnicy otrzymują pojedynczą dawkę standardowej doksorubicyny LUB ogólnoustrojowego ThermoDox® z FUS pod kontrolą ultrasonografii ukierunkowaną na guz trzustki przy użyciu systemu terapii guza skupionego ultradźwiękami model JC200 (Haifu Medical, JC200), który jest klinicznie zatwierdzony (oznaczony znakiem CE) do leczenia nowotworów w Europie i Chinach.

Uczestnicy, którzy pomyślnie przejdą badanie przesiewowe, zostaną przydzieleni do ramienia A (doksorubicyna) lub ramienia B (ThermoDox® z FUS) na podstawie wcześniej ustalonej listy kontrolnej. Ma to na celu zapewnienie możliwości i bezpieczeństwa pacjentów poddania się FUS. Umożliwia również udział w badaniu klinicznym pacjentom, którzy pomyślnie przeszli badania przesiewowe, ale nie kwalifikują się do FUS.

Wyjściowe obrazowanie jest wykonywane na tydzień przed interwencją i obejmuje pozytonową tomografię emisyjną / CT (PET-CT) fluorodeoksyglukozy (18F-FDG) u wszystkich pacjentów. Uczestnicy ramienia B przechodzą również dynamiczne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE-MRI).

Dla pacjentów Grupy A: po premedykacji podawana jest pojedyncza dożylna dawka doksorubicyny, 50 mg/m2 pc. w 250 ml soli fizjologicznej lub 5% dekstrozy w 30-minutowym wlewie, zgodnie z lokalną praktyką.

Dla pacjentów z ramienia B: celem podania leku jest pojedynczy guz trzustki (lub częściowa objętość guza).

Pacjenci otrzymają premedykację i znieczulenie ogólne (ryc. 1b). W celu zminimalizowania ruchu oddechowego docelowego guza podczas interwencji można zastosować odpowiednie techniki znieczulające, takie jak wentylacja strumieniowa o wysokiej częstotliwości. Skoncentrowane ultradźwięki o wysokim natężeniu w celu spowodowania ablacji niewielkiego obszaru guza zostaną wykorzystane do potwierdzenia dokładności namierzania lokalizacji i mogą stanowić punkt odniesienia leczenia dla endoskopowej biopsji próbek ultrasonograficznych (EUS). Nie zostaną nałożone więcej niż 2 miejsca ablacji. Po potwierdzeniu FUS o niższym natężeniu jest następnie przemieszczany przez docelową objętość guza, aby podnieść temperaturę guza powyżej progu uwalniania termicznego. Opiera się to na zindywidualizowanym planie parametrów FUS (moc, cykl pracy, prędkość skanowania, odstępy między jednostkami), opracowanym na podstawie obrazowania pacjenta i modelowania komputerowego, z uwzględnieniem różnic w długości ścieżki propagacji i pokrywających się struktur tkankowych. (Gray i in., 2019) W temperaturze docelowej pojedyncza dawka dożylna ThermoDox®, 50 mg/m2 w 250 ml soli fizjologicznej lub 5% dekstrozy w 30-minutowej infuzji, jest podawana jednocześnie z FUS, zgodnie z instrukcja apteczna dostarczona przez producenta. FUS będzie kontynuowany po infuzji, nie dłużej niż przez dwie godziny od rozpoczęcia infuzji.

Hipertermia za pośrednictwem FUS jest dostarczana pod kontrolą ultrasonografii przy użyciu zatwierdzonych klinicznie trybów leczenia urządzenia terapeutycznego, a mianowicie trybu liniowego (ruchoma wiązka) lub trybu punktowego (strzał po strzale), przy użyciu pokładowego narzędzia do planowania leczenia płaszczyzna po płaszczyźnie aby objąć całość lub część docelowej objętości guza. Ustawienia urządzenia dobiera się tak, aby osiągnąć hipertermię w zakresie 40-42°C w obszarze docelowym. Konkretne parametry leczenia będą oczywiście różnić się w zależności od anatomii guza. Dodatkowa warstwa materiału pasywnego rozszerzająca wiązkę może być wykorzystana do zwiększenia rozmiaru wiązki w celu uzyskania optymalnej kontroli ogrzewania i wydajności. Dodatkowe ręczne diagnostyczne sondy ultrasonograficzne mogą być używane podczas leczenia w celu monitorowania i oceny ilościowej naturalnego ruchu celu i/lub obecności kawitacji.

W przypadku wszystkich pacjentów pobieranie próbek guza pod kątem pierwszorzędowego punktu końcowego zostanie pobrane za pomocą EUS, przeprowadzonego w ciągu trzydziestu godzin od leczenia. Zostaną one przeanalizowane przy użyciu testu wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), zatwierdzonej przez dobrą praktykę laboratoryjną, w celu ilościowego oznaczenia doksorubicyny w docelowym miejscu. Próbki osocza są pobierane bezpośrednio przed rozpoczęciem wlewu ThermoDox®, bezpośrednio po zakończeniu wlewu ThermoDox® oraz bezpośrednio po zakończeniu ekspozycji na FUS w celu oceny farmakokinetyki doksorubicyny.

W okresie po leczeniu pacjenci Grupy B zostaną poddani powtórnemu skanowi DCE-MRI w celu porównania z wartością wyjściową. Ponadto wszyscy badani pacjenci zostaną poddani kontrolnemu badaniu obrazowemu po 21 dniach od interwencji w celu oceny potencjalnej odpowiedzi w docelowej aktywności i objętości guza.