PanDox: направленный доксорубицин при опухолях поджелудочной железы (PanDox)
PanDox: возможность проведения усиленной химиотерапии нерезектабельных первичных опухолей поджелудочной железы с использованием термочувствительного липосомального доксорубицина (ThermoDox®) и сфокусированного ультразвука
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
PanDox — это проспективное, нерандомизированное, когортное исследование безопасности I фазы, основной целью которого является количественная оценка повышения концентрации внутриопухолевого доксорубицина в опухолях поджелудочной железы для данной системной дозы. Высвобождение лекарственного средства запускается из системно циркулирующего ThermoDox® за счет сильно локализованной гипертермии, вызванной экстракорпоральным устройством FUS под ультразвуковым контролем при субабляционной мощности.
В исследование будут включены все пациенты из одного учреждения в Великобритании (Оксфорд) и будут включать взрослых пациентов с нерезектабельными аденокарциномами поджелудочной железы.
Пациенты, направленные в онкологическое отделение, должны пройти визуализацию поперечного сечения на предмет пригодности для нацеливания на опухоль и согласования с MDT (многопрофильной группой), прежде чем к ним будут обращаться. Скрининг включает сбор анамнеза и обследование, рутинные анализы крови, оценку состояния сердца с помощью ЭКГ (электрокардиограмма) и ЭХО (эхокардиограмма), ультразвуковое исследование брюшной полости и предоперационную оценку для подтверждения пригодности к общей анестезии. Пригодность потенциальных поражений-мишеней будет основываться на ультразвуковом исследовании.
Исследование имеет открытый дизайн, при этом все участники получают однократную дозу либо стандартного доксорубицина, либо системного препарата ThermoDox® с ультразвуковым контролем ФУЗ, нацеленного на опухоль поджелудочной железы, с использованием системы сфокусированного ультразвука для лечения опухолей модели JC200 (Haifu Medical, JC200), которая клинически одобрен (с маркировкой CE) для терапии опухолей в Европе и Китае.
Участники, успешно завершившие скрининг, будут распределены либо в группу A (доксорубицин), либо в группу B (ThermoDox® с FUS) на основе заранее определенного контрольного списка. Это делается для обеспечения возможности и безопасности пациентов для проведения FUS. Это также позволяет пациентам, успешно прошедшим скрининг, но не подходящим для FUS, участвовать в клиническом испытании.
Базовая визуализация проводится за неделю до вмешательства и состоит из позитронно-эмиссионной томографии/КТ (ПЭТ-КТ) с фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) для всех пациентов. Участники группы B также проходят динамическую магнитно-резонансную томографию с контрастным усилением (DCE-MRI).
Для пациентов группы А: после премедикации вводится однократная внутривенная доза доксорубицина, 50 мг/м2 в 250 мл физиологического раствора или 5% декстрозы в течение 30-минутной инфузии в соответствии с местной практикой.
Для пациентов группы B: одна опухоль поджелудочной железы (или часть объема опухоли) предназначена для доставки лекарственного средства.
Пациенты будут получать премедикаменты и общую анестезию (рис. 1b). Чтобы свести к минимуму респираторное движение опухоли-мишени во время вмешательства, могут использоваться соответствующие методы анестезии, такие как высокочастотная струйная вентиляция. Сфокусированный ультразвук высокой интенсивности, вызывающий аблацию небольшой области опухоли, будет использоваться для подтверждения точности нацеливания на местоположение и может дать контрольную точку лечения для биопсии эндоскопического ультразвукового исследования (ЭУЗИ). Будет применено не более 2 точек абляции. После подтверждения FUS более низкой интенсивности перемещают через целевой объем опухоли, чтобы поднять общую температуру опухоли выше порога теплового высвобождения. Это основано на индивидуальном плане параметров ФУЗИ (мощность, рабочий цикл, скорость сканирования, расстояние между единицами измерения), разработанном на основе изображений пациента и компьютерного моделирования с учетом различий в длине пути распространения и структурах вышележащих тканей. (Gray et al., 2019) При целевой температуре однократная внутривенная доза ThermoDox®, 50 мг/м2 в 250 мл физиологического раствора или 5% декстрозы в течение 30-минутной инфузии, вводится одновременно с ФУЗ в соответствии с руководство по аптеке, предоставленное производителем. ФУЗ будет продолжаться после инфузии в течение не более двух часов с момента начала инфузии.
ФУЗ-опосредованная гипертермия проводится под ультразвуковым контролем с использованием клинически одобренных режимов лечения терапевтического устройства, а именно либо линейного (движущийся луч), либо точечного (кадровый) режима, с использованием встроенного инструмента планирования лечения «плоскость за плоскостью». чтобы охватить весь или часть объема целевой опухоли. Настройки прибора выбирают для достижения гипертермии в диапазоне 40-42 °С в целевой области. Конкретные параметры лечения, естественно, будут варьироваться в зависимости от анатомии опухоли. Добавление слоя пассивного материала для расширения луча может использоваться для увеличения размера луча для оптимального контроля нагрева и эффективности. Во время лечения можно использовать дополнительные ручные диагностические ультразвуковые датчики для мониторинга и количественной оценки естественного движения мишени и/или наличия кавитации.
Для всех пациентов образцы опухоли для первичной конечной точки будут получены с помощью EUS, выполненного в течение тридцати часов после лечения. Они будут проанализированы с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), подтвержденной надлежащей лабораторной практикой, для количественного определения доксорубицина в целевом участке. Образцы плазмы собирают непосредственно перед началом инфузии ThermoDox®, сразу после завершения инфузии ThermoDox® и сразу после завершения воздействия FUS для оценки фармакокинетики доксорубицина.
В период после лечения пациентам группы B будет проведено повторное сканирование DCE-MRI для сравнения с исходным уровнем. Кроме того, всем исследуемым пациентам будет проведена последующая визуализация через 21 день после вмешательства для оценки потенциального ответа на активность и объем целевой опухоли.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Oxford, Соединенное Королевство, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Способен дать информированное согласие до выполнения любых процедур скрининга, а также способен и желает соблюдать протокол и его требования.
- Мужчина или женщина, в возрасте 18 лет и старше.
Предшествующее гистологическое подтверждение аденокарциномы поджелудочной железы
- Нерезектабельный или метастатический (стадия IV)
- Первичное поражение поджелудочной железы диаметром не менее 1,5 см, поддающееся биопсии с помощью эндоУЗИ.
- Состояние производительности ECOG 0-1 (Приложение 1)
- Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиограммы
- Готов разрешить своему врачу общей практики и консультанту, если это уместно, быть уведомленным об участии в испытании.
- Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
- Участники-женщины, способные к деторождению, и участники-мужчины, чей партнер имеет потенциал к деторождению, должны быть готовы к тому, чтобы они или их партнеры использовали высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после него.
- Участник имеет клинически приемлемые лабораторные результаты во время скринингового окна:
Требуемое лабораторное значение Гемоглобин (Hb) (для этого допускается переливание крови) ≥ 9 г/дл Нейтрофилы ≥ 1,5 109/л Количество тромбоцитов ≥ 100 109/л АЛТ ≤ 2,5 x ВГН Щелочная фосфатаза ≤ 5 x ВГН Билирубин в сыворотке (стентирование для достижения этого разрешено) ≤ 1,5 x ВГН Клиренс креатинина (рассчитано по критериям Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин МНО <1,5, если только не принимается пероральный антикоагулянт (прием должен быть прекращен по крайней мере за 1 неделю до биопсии, после чего будет применяться этот предел МНО)
Критерий исключения:
Пациент будет неприемлем для включения в это исследование, если применим любой из следующих критериев:
- Значительная почечная или печеночная недостаточность.
- Нестабильная ишемическая болезнь сердца, сердечные аритмии, аортокоронарное/периферическое шунтирование или нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до начала лечения
- Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на медикаментозное лечение.
- Продолжающаяся застойная сердечная недостаточность или сердечные аритмии ≥2 степени NCI CTCAE или неконтролируемая фибрилляция предсердий.
- Текущая значительная инфекция (грудная клетка, моча, кровь, интраабдоминальная инфекция).
- Неконтролируемый диабет.
- Запланированная плановая хирургия или другие процедуры, требующие общей анестезии во время исследования.
- Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
- Предшествующая таргетная терапия аденокарциномы поджелудочной железы (включая радиочастотную абляцию или лучевую терапию)
- Другие злокачественные новообразования в анамнезе менее чем за 3 года до постановки диагноза текущего рака, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: немеланомный рак кожи, карцинома шейки матки in situ, пролеченная хирургическим путем с целью излечения, другие злокачественные опухоли, которые лечились радикально и пациент считается заболеванием -бесплатно
- Эндокринная терапия — пациенты с раком предстательной железы могут продолжать получать эндокринную терапию для поддержания кастрационного уровня андрогенов.
- Известные аллергические реакции на любой из препаратов или липосомальных компонентов или агентов для внутривенной визуализации, использованных в этом исследовании.
- ЭКГ покоя с интервалом QTc > 480 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов (с использованием поправки Фредеричи).
- Другие тяжелые острые или хронические медицинские или психиатрические состояния или отклонения в лабораторных показателях, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента плохим кандидатом для исследования, придать повышенный риск, связанный с участием в исследовании или приемом лекарств, или могут помешать соблюдению протокола или интерпретации результатов исследования.
- Женщина-участница, которая беременна, кормит грудью или планирует беременность в ходе исследования. Тем не менее, те пациентки, у которых перед включением в исследование был отрицательный сывороточный тест на беременность и которые согласились использовать одну высокоэффективную форму контрацепции (оральную, инъекционную или имплантированную гормональную контрацепцию или внутриматочную спираль) в дополнение к презервативу и спермициду, в течение четырех недель до включения в исследование. , во время судебного разбирательства и в течение шести месяцев после него считаются правомочными.
- Пациенты мужского пола с партнерами детородного возраста, если они не соглашаются принять меры, чтобы не стать отцами детей, используя одну из форм высокоэффективной контрацепции, включая: оральную, инъекционную или имплантированную гормональную контрацепцию или внутриматочную спираль в дополнение к презервативу и спермициду, во время судебного разбирательства и в течение шести месяцев после него). Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерный метод контрацепции (презерватив плюс спермицидный гель) во время исследования и в течение шести месяцев после него, чтобы предотвратить контакт с плодом или новорожденным.
- Участники, которые участвовали в другом исследовательском испытании с использованием исследуемого продукта за последние 12 недель.
- Тяжелый иммунологический дефект или нарушение функции костного мозга.
- Пациенты с серологически положительными результатами на гепатит В, гепатит С или ВИЧ.
- Предыдущие дозы доксорубицина и эпирубицина не должны были превышать 450 мг/м2 и 900 мг/м2 соответственно.
- Пациенты, у которых есть противопоказания к МРТ, например пациенты с кардиостимулятором, будут исключены из группы B (согласно критериям распределения групп, Приложение 3 протокола).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Рука А (Доксорубицин)
однократная внутривенная доза доксорубицина, 50 мг/м2 в 250 мл физиологического раствора или 5% декстрозы в течение 30-минутной инфузии, вводится в соответствии с местной практикой.
|
Инфузия доксорубицина
|
|
Экспериментальный: Группа B (ThermoDox + сфокусированный ультразвук)
под общей анестезией пациенты получают FUS, который перемещается через целевой объем опухоли, чтобы поднять общую температуру опухоли выше порога теплового высвобождения.
При предполагаемой целевой температуре однократная внутривенная доза ThermoDox®, 50 мг/м2 в 250 мл физиологического раствора или 5% декстрозы в течение 30-минутной инфузии, вводится одновременно с ФУЗ в соответствии с аптечным руководством, предоставленным производителем.
ФУЗ будет продолжаться после инфузии в течение не более двух часов с момента начала инфузии.
|
Сфокусированный ультразвук воздействует на опухоль субабляционно, чтобы облегчить высвобождение лекарства.
Инфузия ТермоДокс
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Для количественной оценки повышения внутриопухолевой концентрации доксорубицина при доставке с помощью ThermoDox® и легкой гипертермии, генерируемой неинвазивно с помощью фокусированного ультразвука (ФУЗ), по сравнению с применением только свободного лекарственного средства.
Временное ограничение: в течение 30 часов после вмешательства
|
Статистически значимое повышение концентрации общего внутриопухолевого доксорубицина из биопсии опухоли в целевом участке опухоли, получавшем лекарство с ФУЗ, по сравнению с одним лекарством.
Количественная оценка межопухолевого высвобождения лекарственного средства будет достигаться с помощью анализа GLP HPLC (жидкостная хроматография высокого давления).
|
в течение 30 часов после вмешательства
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество нежелательных явлений, связанных с ThermoDox® и ФУЗ, по сравнению с применением только бесплатного препарата
Временное ограничение: в течение 21 дня после вмешательства
|
Нет статистически значимого увеличения нежелательных явлений низкой степени (I-II), связанных с применением только препарата + FUS cf, в соответствии с токсичностью, оцененной NCI CTCAE v5.0. Нет статистически значимого увеличения нежелательных явлений высокой степени (III и выше), связанных с приемом только препарата + FUS cf, в соответствии с токсичностью, оцененной NCI CTCAE v5.0. |
в течение 21 дня после вмешательства
|
|
Изменение радиологически оцениваемой активности опухоли у пациентов, получавших ThermoDox® и FUS, по сравнению с теми, кто получал только свободное лекарство
Временное ограничение: До лечения и через 14 дней после лечения
|
Статистически значимое снижение опухолевой активности между целевыми опухолевыми участками, получающими препарат с FUS, по сравнению с приемом только препарата, что определяется либо по критериям SUVmax, либо по критериям ответа PERCIST (SULpeak) на сканах FDG-PET-CT, выполненных до и после вмешательства.
|
До лечения и через 14 дней после лечения
|
|
Изменение оценки симптомов у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших ТермоДокс® и ФУЗ, по сравнению с пациентами, получавшими доксорубицин
Временное ограничение: До лечения, в течение 30 часов после лечения, через 14 дней и 21 день после лечения
|
Нет существенной разницы в баллах симптомов пациентов после лечения ФУЗ с ThermoDox® по сравнению с монотерапией доксорубицином, в соответствии с опросником качества жизни, специфичным для рака поджелудочной железы (EORTC QLQ - PAN26).
|
До лечения, в течение 30 часов после лечения, через 14 дней и 21 день после лечения
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Оценить влияние лечения ThermoDox® и FUS по сравнению с лечением только свободным лекарственным средством на биомаркеры опухоли поджелудочной железы.
Временное ограничение: Принимается до лечения и через 21 день после лечения.
|
Статистически значимое снижение онкомаркеров CA19-9 и CEA, измеренное до и после лечения, в образцах плазмы
|
Принимается до лечения и через 21 день после лечения.
|
Соавторы и исследователи
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания пищеварительной системы
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Заболевания эндокринной системы
- Новообразования пищеварительной системы
- Новообразования эндокринных желез
- Заболевания поджелудочной железы
- Новообразования поджелудочной железы
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Противоопухолевые агенты
- Ингибиторы топоизомеразы II
- Ингибиторы топоизомеразы
- Антибиотики, Противоопухолевые
- Доксорубицин
Другие идентификационные номера исследования
- OCTO_095
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .