PanDox: Cílený doxorubicin u nádorů pankreatu (PanDox)
PanDox: Proveditelnost vylepšeného podávání chemoterapie u neresekovatelných primárních nádorů pankreatu pomocí termosenzitivního liposomálního doxorubicinu (ThermoDox®) a fokusovaného ultrazvuku
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
PanDox je prospektivní, nerandomizovaná, kohortová bezpečnostní kohortová studie fáze I s primárním cílem kvantifikovat zvýšení intratumorální koncentrace doxorubicinu u nádorů pankreatu pro danou systémovou dávku. Uvolňování léčiva je spouštěno ze systémově cirkulujícího ThermoDox® vysoce lokalizovanou hypertermií vyvolanou mimotělním ultrazvukem naváděným FUS zařízením při subablativních silách.
Do studie budou všichni pacienti zařazeni z jednoho pracoviště ve Spojeném království (Oxford) a budou zahrnovat dospělé pacienty s neresekabilními adenokarcinomy pankreatu.
U pacientů odeslaných na onkologii bude před oslovením zkontrolováno průřezové zobrazení z hlediska vhodnosti zacílení nádoru a souhlas s MDT (Multidisciplinární tým). Screening zahrnuje klinickou anamnézu a vyšetření, rutinní krevní testy, kardiologické vyšetření EKG (elektrokardiogram) a ECHO (echokardiogram), ultrazvukové vyšetření břicha a předoperační vyšetření k zajištění vhodnosti pro celkovou anestezii. Vhodnost potenciálních cílových lézí bude založena na ultrazvukovém vyšetření.
Studie má otevřený design, kdy všichni účastníci dostávají jednu dávku buď standardního doxorubicinu, NEBO systémového ThermoDox® s ultrazvukem naváděným FUS cíleným na nádor slinivky břišní s použitím systému Focused Ultrasound Tumor Therapeutic System Model JC200 (Haifu Medical, JC200), který je klinicky schválen (označený CE) pro léčbu nádorů v Evropě a Číně.
Účastníci, kteří úspěšně dokončí screening, budou zařazeni buď do ramene A (doxorubicin) nebo do ramene B (ThermoDox® s FUS) na základě předem stanoveného kontrolního seznamu. To má zajistit proveditelnost a bezpečnost pacientů podstoupit FUS. Umožňuje také pacientům, kteří úspěšně absolvovali screening, ale kteří nejsou vhodní pro FUS, účastnit se klinické studie.
Základní zobrazení se provádí v týdnu před intervencí a sestává z fluorodeoxyglukózové (18F-FDG) pozitronové emisní tomografie / CT (PET-CT) u všech pacientů. Účastníci ramene B také podstupují dynamickou kontrastní magnetickou rezonanci (DCE-MRI).
Pro pacienty v rameni A: po premedikacích se podává jedna intravenózní dávka doxorubicinu, 50 mg/m2 ve 250 ml fyziologického roztoku nebo 5% dextróza během 30minutové infuze podle místní praxe.
Pro pacienty v rameni B: jeden nádor slinivky břišní (nebo částečný objem nádoru) je cílen pro podávání léčiva.
Pacienti dostanou premedikaci a celkovou anestezii (obr. 1b). Aby se minimalizoval respirační pohyb cílového nádoru během intervence, mohou být použity vhodné anestetické techniky, jako je vysokofrekvenční trysková ventilace. Vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk, který způsobí malou oblast ablace nádoru, bude použit k potvrzení přesnosti lokačního cílení a může poskytnout léčebný referenční bod pro biopsii endoskopického ultrazvukového odběru vzorků (EUS). Nebudou aplikovány více než 2 ablační body. Po potvrzení se FUS s nižší intenzitou přesune přes cílový objem nádoru, aby se zvýšila teplota celého nádoru nad práh tepelného uvolňování. To je založeno na individualizovaném plánu parametrů FUS (výkon, pracovní cyklus, rychlost skenování, rozteč jednotek), navrženém ze zobrazení pacienta a počítačového modelování, zohledňující rozdíly v délce dráhy šíření a překrývajících tkáňových strukturách. (Gray et al., 2019) Při cílové teplotě se současně do FUS podá jedna intravenózní dávka ThermoDox®, 50 mg/m2 ve 250 ml normálního fyziologického roztoku nebo 5% dextróza během 30minutové infuze, v souladu s lékárenský manuál poskytnutý výrobcem. FUS bude pokračovat po infuzi, ne déle než dvě hodiny od zahájení infuze.
Hypertermie zprostředkovaná FUS je dodávána pod ultrazvukovým vedením pomocí klinicky schválených léčebných režimů terapeutického zařízení, a to buď lineárního (pohyblivý paprsek) nebo bodového režimu (výstřel po výstřelu), pomocí palubního nástroje pro plánování léčby letadlo po rovině aby zahrnoval celý objem cílového nádoru nebo jeho část. Nastavení zařízení se volí tak, aby bylo dosaženo hypertermie v rozmezí 40-42 °C v cílové oblasti. Specifické léčebné parametry se budou přirozeně lišit v závislosti na anatomii nádoru. Přidání vrstvy pasivního materiálu pro expanzi paprsku může být použito k rozšíření velikosti paprsku pro optimální řízení ohřevu a účinnost. Během léčby mohou být použity doplňkové ruční diagnostické ultrazvukové sondy k monitorování a kvantifikaci přirozeného pohybu cíle a/nebo přítomnosti kavitace.
U všech pacientů bude odběr vzorků nádoru pro primární cílový bod získán prostřednictvím EUS, provedené do třiceti hodin po léčbě. Ty budou analyzovány pomocí testu vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) validovaného Good Laboratory Practice, aby se kvantifikoval doxorubicin v cílovém místě. Vzorky plazmy se odebírají bezprostředně před zahájením infuze ThermoDox®, ihned po dokončení infuze ThermoDox® a bezprostředně po dokončení expozice FUS, aby se vyhodnotila farmakokinetika doxorubicinu.
V období po léčbě budou pacienti v rameni B absolvovat opakovaný sken DCE-MRI pro srovnání s výchozí hodnotou. Kromě toho bude všem pacientům ve studii provedeno následné zobrazení 21 dní po intervenci, aby se vyhodnotila potenciální odpověď na aktivitu a objem cílového nádoru.
Typ studie
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Oxford, Spojené království, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Je schopen dát informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a je schopen a ochoten dodržovat protokol a jeho požadavky.
- Muž nebo žena ve věku 18 let nebo více.
Předchozí histologické potvrzení adenokarcinomu pankreatu
- Neresekovatelné nebo metastatické (stadium IV)
- Primární pankreatická léze o minimálním průměru 1,5 cm a vhodná pro odběr vzorků biopsie EUS
- Stav výkonu ECOG 0-1 (příloha 1)
- Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiogramu
- Ochotný umožnit svému praktickému lékaři a konzultantovi, aby byl případně informován o účasti na zkoušce.
- Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
- Ženy v plodném věku a mužští účastníci, jejichž partnerka je v plodném věku, musí být ochotni zajistit, aby oni nebo jejich partner používali vysoce účinnou antikoncepci během studie a po dobu 6 měsíců poté.
- Účastník má klinicky přijatelné laboratorní výsledky během screeningového okna:
Požadovaná laboratorní hodnota Hemoglobin (Hb) (povolená transfuze k dosažení tohoto cíle) ≥ 9 g/dl Neutrofily ≥ 1,5 109/L Počet krevních destiček ≥ 100 109/L ALT ≤ 2,5 x ULN Alkalická fosfatáza ≤ 5 x ULN povoleno) ≤ 1,5 x ULN Clearance kreatininu (vypočteno podle Cockcroft-Gaultových kritérií) ≥ 50 ml/min INR < 1,5, pokud neberete perorální antikoagulancia (toto musí být ukončeno nejméně 1 týden před biopsií, v tomto okamžiku bude platit tento limit INR)
Kritéria vyloučení:
Pacient nebude způsobilý pro zařazení do této studie, pokud platí některé z následujících kritérií:
- Významné poškození ledvin nebo jater.
- Nestabilní ischemická choroba srdeční, srdeční dysrytmie, bypass koronární/periferní tepny nebo cerebrovaskulární příhoda během 6 měsíců před zahájením léčby
- Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory lékařské léčbě.
- Pokračující městnavé srdeční selhání nebo srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE ≥2 nebo nekontrolovaná fibrilace síní.
- Probíhající významná infekce (hrudník, moč, krev, intraabdominální).
- Nekontrolovaný diabetes.
- Plánovaná elektivní operace nebo jiné procedury vyžadující celkovou anestezii během studie.
- Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu
- Předchozí cílené terapie adenokarcinomu pankreatu (včetně radiofrekvenční ablace nebo radioterapie)
- Anamnéza jiného zhoubného nádoru méně než 3 roky před diagnózou současného zhoubného nádoru, KROKY: nemelanomový karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku léčený chirurgicky s kurativním záměrem, jiné zhoubné nádory, které byly léčeny kurativním způsobem a pacient je považován za nemoc -volný, uvolnit
- Endokrinní terapie – pacienti s karcinomem prostaty mohou i nadále dostávat endokrinní terapii k udržení kastračních hladin androgenů
- Známé alergické reakce na kterýkoli z léků nebo lipozomálních složek nebo intravenózních zobrazovacích činidel používaných v této studii
- Klidové EKG s QTc >480 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin (s použitím korekce Fredericia).
- Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, o kterých se zkoušející domnívá, že by z pacienta udělaly špatného kandidáta na studii, přinesly by nadměrné riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léků nebo by mohly narušit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků studie.
- Účastnice, která je těhotná, kojící nebo těhotenství plánuje v průběhu studie. Nicméně ty pacientky, které mají před zařazením negativní těhotenský test v séru a souhlasí s tím, že budou čtyři týdny před vstupem do studie používat jednu vysoce účinnou formu antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovanou hormonální antikoncepci nebo nitroděložní tělísko) kromě kondomu a spermicidu , během zkušebního období a šest měsíců po něm jsou považovány za způsobilé.
- Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku, pokud nesouhlasí s tím, že přijmou opatření, aby nezplodili děti používáním jedné formy vysoce účinné antikoncepce, včetně: perorální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce nebo nitroděložního tělíska kromě kondomu a spermicidu během zkušební a po dobu šesti měsíců). Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami by měli být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (kondom plus spermicidní gel) během studie a šest měsíců po ní, aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.
- Účastníci, kteří se v posledních 12 týdnech zúčastnili jiné výzkumné studie zahrnující zkoumaný produkt.
- Těžký imunologický defekt nebo zhoršená funkce kostní dřeně.
- Pacienti, kteří jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo HIV.
- Předchozí doxorubicin a epirubicin nesměly překročit 450 mg/m2 a 900 mg/m2.
- Pacienti, kteří mají kontraindikaci vyšetření magnetickou rezonancí, například pacienti s kardiostimulátorem, budou vyloučeni z ramene B (podle kritérií přiřazení ramene, dodatek 3 protokolu).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Rameno A (doxorubicin)
jedna intravenózní dávka doxorubicinu, 50 mg/m2 ve 250 ml normálního fyziologického roztoku nebo 5% dextróza během 30minutové infuze se podává podle místní praxe.
|
Infuze doxorubicinu
|
|
Experimentální: Rameno B (ThermoDox + Focused Ultrasound)
v celkové anestezii dostávají pacienti FUS, který se pohybuje přes cílový objem nádoru, aby se zvýšila teplota celého nádoru nad práh tepelného uvolňování.
Při předpokládané cílové teplotě je současně do FUS podána jedna intravenózní dávka ThermoDox®, 50 mg/m2 ve 250 ml fyziologického roztoku nebo 5% dextróza během 30minutové infuze, v souladu s příručkou pro lékárnu poskytnutou výrobcem.
FUS bude pokračovat po infuzi, ne déle než dvě hodiny od zahájení infuze.
|
Zaměřený ultrazvuk zaměřený na nádor na subablativní síly, aby se usnadnilo uvolňování léčiva
ThermoDox infuze
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Kvantifikovat zvýšení intratumorální koncentrace doxorubicinu při podání s ThermoDox® a mírnou hypertermii generovanou neinvazivně fokusovaným ultrazvukem (FUS) ve srovnání se samotným volným lékem
Časové okno: do 30 hodin od zásahu
|
Statisticky významné zvýšení koncentrace celkového intratumorálního doxorubicinu z biopsií nádoru v cílovém místě nádoru, které obdrželo lék s FUS, ve srovnání se samotným lékem.
Kvantifikace intertumorálního uvolňování léčiva bude dosaženo pomocí testu GLP HPLC (High Pressure Liquid Chromatography)
|
do 30 hodin od zásahu
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet nežádoucích účinků souvisejících s ThermoDox® a FUS ve srovnání se samotným volným lékem
Časové okno: po dobu 21 dnů po zásahu
|
Žádné statisticky významné zvýšení nežádoucích účinků nízkého stupně (I-II) souvisejících s lékem+FUS cf samotným lékem, podle toxicit klasifikovaných podle NCI CTCAE v5.0 Žádné statisticky významné zvýšení nežádoucích účinků vysokého stupně (III a vyšší) souvisejících s lékem + FUS cf samotným lékem, podle toxicit klasifikovaných podle NCI CTCAE v5.0 |
po dobu 21 dnů po zásahu
|
|
Změna radiologicky hodnocené nádorové aktivity u pacientů léčených ThermoDox® a FUS ve srovnání se samotným volným lékem
Časové okno: Před léčbou a 14 dní po léčbě
|
Statisticky významné snížení aktivity nádoru mezi cílovými nádorovými místy, které dostávaly lék s FUS, ve srovnání se samotným lékem, jak bylo stanoveno buď pomocí SUVmax, nebo pomocí kritérií odpovědi PERCIST (SULpeak) na skenech FDG-PET-CT provedených před a po intervenci.
|
Před léčbou a 14 dní po léčbě
|
|
Změna skóre příznaků pacientů u pacientů s rakovinou pankreatu léčených ThermoDox® a FUS ve srovnání s pacienty léčenými doxorubicinem
Časové okno: Předběžné ošetření, do 30 hodin po ošetření, 14 dní a 21 dní po ošetření
|
Žádný významný rozdíl ve skóre příznaků pacientů po léčbě FUS pomocí ThermoDox® oproti samotnému doxorubicinu, podle dotazníku kvality života specifického pro rakovinu pankreatu (EORTC QLQ - PAN26)
|
Předběžné ošetření, do 30 hodin po ošetření, 14 dní a 21 dní po ošetření
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Posoudit účinky léčby ThermoDox® a FUS ve srovnání se samotným volným lékem na biomarkery nádoru pankreatu
Časové okno: Odebráno před léčbou a 21 dní po léčbě
|
Statisticky významné snížení nádorových markerů CA19-9 a CEA měřené před a po léčbě ve vzorcích plazmy
|
Odebráno před léčbou a 21 dní po léčbě
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Novotvary
- Novotvary podle místa
- Onemocnění endokrinního systému
- Novotvary trávicího systému
- Novotvary endokrinních žláz
- Onemocnění slinivky břišní
- Novotvary pankreatu
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Inhibitory enzymů
- Antineoplastická činidla
- Inhibitory topoizomerázy II
- Inhibitory topoizomerázy
- Antibiotika, antineoplastika
- Doxorubicin
Další identifikační čísla studie
- OCTO_095
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .