PanDox: Målrettet doxorubicin i bugspytkirteltumorer (PanDox)

PanDox er et fase I prospektivt, ikke-randomiseret sikkerhedskohortestudie med det primære formål at kvantificere forøgelsen af ​​leveringen af ​​intratumoral doxorubicinkoncentration i bugspytkirteltumorer for en given systemisk dosis. Lægemiddelfrigivelse udløses fra systemisk cirkulerende ThermoDox® af stærkt lokaliseret hypertermi induceret af ekstrakorporal ultralydsstyret FUS-enhed ved sub-ablative styrker.

Undersøgelsen vil have alle patienter rekrutteret fra et enkelt UK-sted (Oxford) og vil omfatte voksne patienter med ikke-operable pancreas-adenokarcinomer.

Patienter, der henvises til onkologi, vil få gennemgået tværsnitsbilleddannelse for egnethed til tumormålretning og MDT-aftale (Multi-Disciplinært Team), før de kontaktes. Screening omfatter klinisk anamnese og undersøgelse, rutinemæssige blodprøver, hjertevurdering med EKG (elektrokardiogram) og EKHO (ekkokardiogram), abdominal ultralydsundersøgelse og en præoperativ vurdering for at sikre egnethed til generel anæstesi. Egnetheden af ​​potentielle mållæsioner vil være baseret på ultralydsundersøgelse.

Undersøgelsen har et åbent design med alle deltagere, der modtager en enkelt dosis af enten standard doxorubicin ELLER systemisk ThermoDox® med ultralydsstyret FUS rettet mod en bugspytkirteltumor ved hjælp af Model JC200 Focused Ultrasound Tumor Therapeutic System (Haifu Medical, JC200), som er klinisk godkendt (CE-mærket) til tumorterapi i Europa og Kina.

Deltagere, der fuldfører screeningen, vil blive tildelt enten arm A (doxorubicin) eller arm B (ThermoDox® med FUS) baseret på forudbestemt tjekliste. Dette er for at sikre gennemførlighed og sikkerhed for patienter til at gennemgå FUS. Det tillader også patienter, der har gennemført screening med succes, men som ikke er egnede til FUS, at deltage i et klinisk forsøg.

Baseline-billeddannelse udføres i ugen før intervention og består af fluorodeoxyglucose (18F-FDG) positronemissionstomografi / CT (PET-CT) for alle patienter. Deltagerne i arm B gennemgår også dynamisk kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (DCE-MRI).

Til Arm A-patienter: efter præ-medicinering gives en enkelt intravenøs dosis af Doxorubicin, 50 mg/m2 i 250 ml normalt saltvand eller 5 % dextrose over en 30-minutters infusion i henhold til lokal praksis.

For arm B-patienter: en enkelt bugspytkirteltumor (eller delvist tumorvolumen) er målrettet til lægemiddellevering.

Patienter vil modtage præmedicinering og generel bedøvelse (fig. 1b). For at minimere respiratorisk bevægelse af måltumoren under interventionen kan passende bedøvelsesteknikker, såsom højfrekvent jetventilation, anvendes. Fokuseret ultralyd med høj intensitet til at forårsage et lille område med tumorablation vil blive brugt til at bekræfte nøjagtigheden af ​​placeringsmålretning og kan give et behandlingsreferencepunkt for endoskopisk ultralydsprøvetagning (EUS) biopsi. Der vil ikke blive påført mere end 2 ablationspletter. Når den er bekræftet, flyttes FUS med lavere intensitet gennem måltumorvolumenet for at hæve bulk-tumortemperaturen over den termiske frigivelsestærskel. Dette er baseret på en individualiseret plan af FUS-parametre (effekt, driftscyklus, scanningshastighed, enhedsafstand), udtænkt ud fra patientbilleddannelse og computermodellering, der tager højde for forskelle i udbredelsesvejlængde og overliggende vævsstrukturer. (Gray et al., 2019) Ved måltemperatur afgives en enkelt intravenøs dosis af ThermoDox®, 50 mg/m2 i 250 ml normalt saltvand eller 5 % dextrose over en 30-minutters infusion samtidig med FUS, i overensstemmelse med apoteksmanual leveret af producenten. FUS fortsætter efter infusion i højst to timer efter infusionen er påbegyndt.

FUS-medieret hypertermi leveres under ultralydsvejledning ved hjælp af klinisk godkendte behandlingstilstande af den terapeutiske enhed, nemlig enten lineær (bevægelig stråle) eller prik (shot-by-shot) tilstand, ved hjælp af det indbyggede plan-for-plan behandlingsplanlægningsværktøj at omfatte hele eller en del af måltumorvolumenet. Enhedsindstillinger er valgt for at opnå hypertermi i området 40-42 °C i målområdet. De specifikke behandlingsparametre vil naturligvis variere afhængigt af tumoranatomi. Tilføjelsen af ​​et passivt materialelag til stråleudvidelse kan bruges til at udvide strålestørrelsen for optimal varmestyring og effektivitet. Supplerende håndholdte diagnostiske ultralydsonder kan bruges under behandlingen til at overvåge og kvantificere naturlig målbevægelse og/eller tilstedeværelsen af ​​kavitation.

For alle patienter vil tumorprøvetagning for primært slutpunkt blive erhvervet via EUS, udført inden for 30 timer efter behandlingen. Disse vil blive analyseret ved hjælp af en god laboratoriepraksis-valideret højtydende væskekromatografi (HPLC) assay for at kvantificere doxorubicin på det målrettede sted. Plasmaprøver udtages umiddelbart før start af ThermoDox®-infusion, umiddelbart efter afslutning af ThermoDox®-infusion og umiddelbart efter afslutning af FUS-eksponering for at evaluere doxorubicins farmakokinetik.

I perioden efter behandling vil Arm B-patienter have en gentagen DCE-MRI-scanning til sammenligning med baseline. Derudover vil alle undersøgelsespatienter have opfølgningsbilleddannelse udført 21 dage efter intervention for at vurdere potentiel respons i måltumoraktiviteten og volumen.