PanDox: doxorrubicina dirigida en tumores pancreáticos (PanDox)

PanDox es un estudio de cohorte de seguridad prospectivo, no aleatorizado, de fase I con el objetivo principal de cuantificar la mejora en la administración de la concentración intratumoral de doxorrubicina en tumores pancreáticos, para una dosis sistémica determinada. La liberación del fármaco se desencadena a partir de ThermoDox® que circula sistémicamente por hipertermia altamente localizada inducida por un dispositivo FUS guiado por ultrasonido extracorpóreo a potencias subablativas.

El estudio tendrá a todos los pacientes reclutados de un solo sitio del Reino Unido (Oxford) y comprenderá pacientes adultos con adenocarcinomas de páncreas no resecables.

A los pacientes remitidos a oncología se les revisarán las imágenes transversales para determinar la idoneidad de la orientación del tumor y el acuerdo del equipo multidisciplinario (MDT, por sus siglas en inglés) antes de abordarlos. El cribado comprende la historia clínica y el examen, análisis de sangre de rutina, evaluación cardíaca por ECG (Electrocardiograma) y ECHO (Ecocardiograma), examen de ultrasonido abdominal y una evaluación preoperatoria para garantizar la idoneidad para la anestesia general. La idoneidad de las posibles lesiones diana se basará en el examen por ultrasonido.

El estudio tiene un diseño de etiqueta abierta en el que todos los participantes reciben una dosis única de doxorrubicina estándar O ThermoDox® sistémico con FUS guiado por ultrasonido dirigido a un tumor de páncreas usando el Sistema Terapéutico de Tumor por Ultrasonido Focalizado Modelo JC200 (Haifu Medical, JC200), que es clínicamente aprobado (marcado CE) para la terapia de tumores en Europa y China.

Los participantes que completen con éxito la evaluación serán asignados al Grupo A (doxorrubicina) o al Grupo B (ThermoDox® con FUS) según una lista de verificación predeterminada. Esto es para garantizar la viabilidad y seguridad de los pacientes para someterse a FUS. También permite que los pacientes que han completado con éxito la selección, pero que no son aptos para FUS, participen en un ensayo clínico.

Las imágenes de referencia se realizan en la semana anterior a la intervención y consisten en tomografía por emisión de positrones/TC (PET-CT) con fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) para todos los pacientes. Los participantes en el brazo B también se someten a imágenes de resonancia magnética mejoradas con contraste dinámico (DCE-MRI).

Para pacientes del grupo A: después de la premedicación, se administra una dosis intravenosa única de doxorrubicina, 50 mg/m2 en 250 ml de solución salina normal o dextrosa al 5 % durante una infusión de 30 minutos según la práctica local.

Para los pacientes del Grupo B: un único tumor pancreático (o volumen tumoral parcial) es el objetivo de la administración del fármaco.

Los pacientes recibirán premedicación y anestesia general (Fig. 1b). Para minimizar el movimiento respiratorio del tumor objetivo durante la intervención, se pueden emplear técnicas anestésicas apropiadas, como la ventilación a chorro de alta frecuencia. Se usará ultrasonido enfocado de alta intensidad para causar una pequeña área de ablación del tumor para ayudar a confirmar la precisión de la orientación de la ubicación y puede brindar un punto de referencia de tratamiento para la biopsia de muestreo por ultrasonido endoscópico (EUS). No se aplicarán más de 2 puntos de ablación. Una vez confirmado, el FUS de menor intensidad se mueve a través del volumen del tumor objetivo para elevar la temperatura del tumor a granel por encima del umbral de liberación térmica. Esto se basa en un plan individualizado de parámetros FUS (potencia, ciclo de trabajo, velocidad de escaneo, espaciado de unidades), diseñado a partir de imágenes de pacientes y modelos informáticos, que tiene en cuenta las diferencias en la longitud de la ruta de propagación y las estructuras de tejido suprayacentes. (Gray et al., 2019) A la temperatura objetivo, se administra una dosis intravenosa única de ThermoDox®, 50 mg/m2 en 250 ml de solución salina normal o dextrosa al 5 % durante una infusión de 30 minutos simultáneamente a FUS, de acuerdo con la manual de farmacia proporcionado por el fabricante. FUS continuará después de la infusión, por no más de dos horas desde el comienzo de la infusión.

La hipertermia mediada por FUS se administra bajo guía de ultrasonido utilizando modos de tratamiento clínicamente aprobados del dispositivo terapéutico, es decir, modo lineal (haz en movimiento) o modo de punto (disparo por disparo), utilizando la herramienta de planificación de tratamiento plano por plano integrada. para abarcar todo o parte del volumen tumoral diana. Los ajustes del dispositivo se eligen para lograr hipertermia en el rango de 40-42 °C en la región objetivo. Los parámetros de tratamiento específicos variarán naturalmente según la anatomía del tumor. La adición de una capa de material pasivo para la expansión del haz se puede usar para expandir el tamaño del haz para lograr un control y una eficiencia de calentamiento óptimos. Se pueden usar sondas de ultrasonido de diagnóstico portátiles adicionales durante el tratamiento para monitorear y cuantificar el movimiento natural del objetivo y/o la presencia de cavitación.

Para todos los pacientes, la muestra del tumor para el punto final primario se adquirirá a través de EUS, realizada dentro de las treinta horas posteriores al tratamiento. Estos se analizarán utilizando un ensayo de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) validado por Buenas prácticas de laboratorio, para cuantificar la doxorrubicina en el sitio objetivo. Las muestras de plasma se recolectan inmediatamente antes del inicio de la infusión de ThermoDox®, inmediatamente después de completar la infusión de ThermoDox® e inmediatamente después de completar la exposición a FUS, para evaluar la farmacocinética de la doxorrubicina.

En el período posterior al tratamiento, a los pacientes del Grupo B se les repetirá la exploración DCE-MRI para comparar con la línea de base. Además, a todos los pacientes del estudio se les realizarán imágenes de seguimiento 21 días después de la intervención para evaluar la posible respuesta en la actividad y el volumen del tumor objetivo.