PanDox : Doxorubicine ciblée dans les tumeurs pancréatiques (PanDox)
PanDox : Faisabilité de l'amélioration de l'administration d'une chimiothérapie aux tumeurs pancréatiques primitives non résécables à l'aide de la doxorubicine liposomale thermosensible (ThermoDox®) et des ultrasons focalisés
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
PanDox est une étude de cohorte prospective de phase I, non randomisée, d'innocuité dont l'objectif principal est de quantifier l'amélioration de l'administration de la concentration intratumorale de doxorubicine dans les tumeurs pancréatiques, pour une dose systémique donnée. La libération de médicament est déclenchée par le ThermoDox® circulant de manière systémique par une hyperthermie hautement localisée induite par un dispositif FUS extracorporel guidé par ultrasons à des puissances sous-ablatives.
L'étude aura tous les patients recrutés à partir d'un seul site britannique (Oxford) et comprendra des patients adultes atteints d'adénocarcinomes pancréatiques non résécables.
Les patients référés en oncologie auront une imagerie en coupe examinée pour la pertinence du ciblage tumoral et un accord MDT (équipe multidisciplinaire) avant d'être approchés. Le dépistage comprend les antécédents et l'examen cliniques, des tests sanguins de routine, une évaluation cardiaque par ECG (électrocardiogramme) et ECHO (échocardiogramme), une échographie abdominale et une évaluation préopératoire pour s'assurer de l'adéquation à l'anesthésie générale. L'adéquation des lésions cibles potentielles sera basée sur l'examen échographique.
L'étude a une conception ouverte avec tous les participants recevant une dose unique de doxorubicine standard OU de ThermoDox® systémique avec FUS guidée par ultrasons ciblant une tumeur du pancréas à l'aide du système thérapeutique de tumeur à ultrasons focalisé modèle JC200 (Haifu Medical, JC200), qui est cliniquement approuvé (marquage CE) pour le traitement des tumeurs en Europe et en Chine.
Les participants qui réussissent le dépistage seront affectés au bras A (doxorubicine) ou au bras B (ThermoDox® avec FUS) sur la base d'une liste de contrôle prédéterminée. Il s'agit d'assurer la faisabilité et la sécurité des patients à subir une FUS. Il permet également aux patients qui ont réussi le dépistage, mais qui ne sont pas aptes au FUS, de participer à un essai clinique.
L'imagerie de base est réalisée dans la semaine précédant l'intervention et consiste en une tomographie par émission de positrons au fluorodésoxyglucose (18F-FDG) / CT (PET-CT) pour tous les patients. Les participants du bras B subissent également une imagerie par résonance magnétique dynamique à contraste amélioré (DCE-MRI).
Pour les patients du groupe A : après les prémédications, une dose intraveineuse unique de doxorubicine, 50 mg/m2 dans 250 mL de solution saline normale ou de dextrose à 5 % sur une perfusion de 30 minutes, est administrée conformément à la pratique locale.
Pour les patients du bras B : une seule tumeur pancréatique (ou un volume tumoral partiel) est ciblée pour l'administration du médicament.
Les patients recevront des prémédications et une anesthésie générale (Fig. 1b). Afin de minimiser les mouvements respiratoires de la tumeur cible pendant l'intervention, des techniques d'anesthésie appropriées, telles que la ventilation par jet à haute fréquence, peuvent être utilisées. Des ultrasons focalisés de haute intensité pour provoquer une petite zone d'ablation de la tumeur seront utilisés pour aider à confirmer la précision du ciblage de l'emplacement et peuvent fournir un point de référence de traitement pour la biopsie par échantillonnage endoscopique par ultrasons (EUS). Pas plus de 2 points d'ablation seront appliqués. Une fois confirmé, le FUS de faible intensité est ensuite déplacé à travers le volume tumoral cible pour élever la température de la tumeur en vrac au-dessus du seuil de libération thermique. Ceci est basé sur un plan individualisé de paramètres FUS (puissance, rapport cyclique, vitesse de balayage, espacement des unités), conçu à partir de l'imagerie du patient et de la modélisation informatique, tenant compte des différences de longueur de chemin de propagation et des structures tissulaires sus-jacentes. (Gray et al., 2019) À la température cible, une dose intraveineuse unique de ThermoDox®, 50 mg/m2 dans 250 mL de solution saline normale ou de dextrose à 5 % sur une perfusion de 30 min, est administrée simultanément au FUS, conformément aux manuel de pharmacie fourni par le fabricant. Le FUS se poursuivra après la perfusion, pendant pas plus de deux heures après le début de la perfusion.
L'hyperthermie médiée par FUS est délivrée sous guidage échographique à l'aide de modes de traitement cliniquement approuvés du dispositif thérapeutique, à savoir le mode linéaire (faisceau mobile) ou point (coup par coup), à l'aide de l'outil de planification de traitement plan par plan embarqué pour englober tout ou partie du volume tumoral cible. Les paramètres de l'appareil sont choisis pour obtenir une hyperthermie dans la plage de 40 à 42 ° C dans la région cible. Les paramètres de traitement spécifiques varient naturellement en fonction de l'anatomie de la tumeur. L'ajout d'une couche de matériau passif pour l'expansion du faisceau peut être utilisé pour étendre la taille du faisceau pour un contrôle et une efficacité de chauffage optimaux. Des sondes à ultrasons de diagnostic portables supplémentaires peuvent être utilisées pendant le traitement pour surveiller et quantifier le mouvement naturel de la cible et/ou la présence de cavitation.
Pour tous les patients, l'échantillonnage de la tumeur pour le critère d'évaluation principal sera acquis via EUS, effectué dans les trente heures suivant le traitement. Ceux-ci seront analysés à l'aide d'un test de chromatographie liquide à haute performance (HPLC) validé par les bonnes pratiques de laboratoire, afin de quantifier la doxorubicine au site ciblé. Des échantillons de plasma sont prélevés immédiatement avant le début de la perfusion ThermoDox®, immédiatement après la fin de la perfusion ThermoDox® et immédiatement après la fin de l'exposition au FUS, pour évaluer la pharmacocinétique de la doxorubicine.
Au cours de la période post-traitement, les patients du bras B subiront une nouvelle analyse DCE-IRM à des fins de comparaison avec la ligne de base. De plus, tous les patients de l'étude bénéficieront d'une imagerie de suivi effectuée 21 jours après l'intervention pour évaluer la réponse potentielle dans l'activité et le volume de la tumeur cible.
Type d'étude
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: PanDox Trial Team
- Numéro de téléphone: +44 (0)1865 227198
- E-mail: octo-pandox@oncology.ox.ac.uk
Lieux d'étude
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Oxford, Royaume-Uni, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Capable de donner son consentement éclairé avant toute procédure de dépistage en cours et capable et désireux de se conformer au protocole et à ses exigences.
- Homme ou Femme, âgé de 18 ans ou plus.
Confirmation histologique préalable d'un adénocarcinome pancréatique
- Non résécable ou métastatique (stade IV)
- La lésion pancréatique primaire mesurant au moins 1,5 cm de diamètre minimum et se prêtant à un prélèvement de biopsie EUS
- Statut de performance ECOG 0-1 (Annexe 1)
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, déterminée par échocardiogramme
- Disposé à permettre à son médecin généraliste et consultant, le cas échéant, d'être informé de sa participation à l'essai.
- Espérance de vie d'au moins 3 mois
- Les participantes en âge de procréer et les participants masculins dont le partenaire est en âge de procréer doivent être disposés à s'assurer qu'eux-mêmes ou leur partenaire utilisent une contraception hautement efficace pendant l'essai et pendant les 6 mois suivants.
- Le participant a des résultats de laboratoire cliniquement acceptables pendant la fenêtre de dépistage :
Test de laboratoire Valeur requise Hémoglobine (Hb) (transfusion autorisée pour y parvenir) ≥ 9 g/dL Neutrophiles ≥ 1,5 109/L Numération plaquettaire ≥ 100 109/L ALT ≤ 2,5 x LSN Phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN Bilirubine sérique (pose d'un stent pour y parvenir autorisé) ≤ 1,5 x LSN Clairance de la créatinine (calculée selon les critères de Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min INR < 1,5 à moins de prendre un anticoagulant oral (cela doit être arrêté au moins 1 semaine avant la biopsie, auquel cas cette limite INR s'appliquera alors)
Critère d'exclusion:
Un patient ne sera pas éligible à l'inclusion dans cette étude si l'un des critères suivants s'applique :
- Insuffisance rénale ou hépatique importante.
- Cardiopathie ischémique instable, troubles du rythme cardiaque, pontage aortocoronarien/périphérique ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant le début du traitement
- Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement médical.
- Insuffisance cardiaque congestive en cours ou troubles du rythme cardiaque de grade NCI CTCAE ≥ 2 ou fibrillation auriculaire non contrôlée.
- Infection importante en cours (thorax, urine, sang, intra-abdominale).
- Diabète non contrôlé.
- Chirurgie élective programmée ou autres procédures nécessitant une anesthésie générale pendant l'essai.
- Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle procédure
- Traitements ciblés antérieurs de l'adénocarcinome pancréatique (y compris l'ablation par radiofréquence ou la radiothérapie)
- Antécédents d'autres tumeurs malignes moins de 3 ans avant le diagnostic du cancer actuel, À L'EXCLUSION des éléments suivants : cancer de la peau autre que le mélanome, carcinome in situ du col de l'utérus traité chirurgicalement à visée curative, autres tumeurs malignes qui ont été traitées à titre curatif et dont la patiente est considérée comme une maladie -gratuit
- Thérapie endocrinienne - les patients atteints d'un cancer de la prostate peuvent continuer à recevoir une thérapie endocrinienne pour maintenir les niveaux de castration d'androgènes
- Réactions allergiques connues à l'un des médicaments ou composants liposomaux ou agents d'imagerie intraveineuse utilisés dans cette étude
- ECG de repos avec QTc> 480 ms à 2 points de temps ou plus sur une période de 24 h (en utilisant la correction de Fredericia).
- D'autres affections médicales ou psychiatriques aiguës ou chroniques graves ou anomalies de laboratoire qui, selon l'investigateur, feraient du patient un mauvais candidat à l'essai, conféreraient un risque excessif associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament ou pourraient interférer avec le respect du protocole ou l'interprétation des résultats de l'essai.
- Participante enceinte, allaitante ou planifiant une grossesse au cours de l'essai. Cependant, les patientes qui ont un test de grossesse sérique négatif avant l'inscription et acceptent d'utiliser une forme de contraception hautement efficace (contraception hormonale orale, injectée ou implantée ou dispositif intra-utérin) en plus du préservatif et du spermicide, pendant quatre semaines avant d'entrer dans l'essai , pendant l'essai et pendant six mois après sont considérés comme éligibles.
- Les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer, sauf s'ils acceptent de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une forme de contraception hautement efficace, y compris : contraception hormonale orale, injectée ou implantée ou dispositif intra-utérin en plus du préservatif plus spermicide, pendant la procès et pendant six mois après). Il doit être conseillé aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode contraceptive de barrière (préservatif plus gel spermicide) pendant l'essai et pendant six mois après pour éviter toute exposition au fœtus ou au nouveau-né.
- Participants qui ont participé à un autre essai de recherche impliquant un produit expérimental au cours des 12 dernières semaines.
- Défaut immunologique sévère ou fonction compromise de la moelle osseuse.
- Patients sérologiquement positifs pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH.
- La doxorubicine et l'épirubicine antérieures ne doivent pas avoir dépassé 450 mg/m2 et 900 mg/m2, respectivement.
- Les patients qui ont une contre-indication aux examens IRM, par exemple les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque, seront exclus du bras B (conformément aux critères d'affectation des bras, annexe 3 du protocole).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Bras A (Doxorubicine)
une dose intraveineuse unique de Doxorubicine, 50 mg/m2 dans 250 mL de solution saline normale ou de dextrose à 5 % sur une perfusion de 30 minutes est administrée conformément à la pratique locale.
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Perfusion de doxorubicine
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Expérimental: Bras B (ThermoDox + ultrasons focalisés)
sous anesthésie générale, les patients reçoivent du FUS, qui est déplacé à travers le volume tumoral cible pour élever la température globale de la tumeur au-dessus du seuil de libération thermique.
À la température cible présumée, une dose intraveineuse unique de ThermoDox®, 50 mg/m2 dans 250 mL de solution saline normale ou de dextrose à 5 % sur une perfusion de 30 minutes, est administrée simultanément au FUS, conformément au manuel de pharmacie fourni par le fabricant.
Le FUS se poursuivra après la perfusion, pendant pas plus de deux heures après le début de la perfusion.
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Ultrasons focalisés ciblant la tumeur à des puissances subablatives, pour faciliter la libération du médicament
Perfusion ThermoDox
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pour quantifier l'amélioration de la concentration intratumorale de doxorubicine lorsqu'elle est administrée avec ThermoDox® et une légère hyperthermie générée de manière non invasive par ultrasons focalisés (FUS) par rapport au médicament libre seul
Délai: dans les 30 heures suivant l'intervention
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Une amélioration statistiquement significative de la concentration de doxorubicine intra-tumorale totale à partir de biopsies tumorales au site tumoral ciblé recevant le médicament avec FUS par rapport au médicament seul.
La quantification de la libération intertumorale de médicaments sera réalisée à l'aide d'un test BPL HPLC (chromatographie liquide à haute pression)
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dans les 30 heures suivant l'intervention
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre d'événements indésirables liés au ThermoDox® et au FUS par rapport au médicament gratuit seul
Délai: pendant 21 jours après l'intervention
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Aucune augmentation statistiquement significative des événements indésirables de bas grade (I-II) liés au médicament + FUS cf médicament seul, selon les toxicités classées par NCI CTCAE v5.0 Aucune augmentation statistiquement significative des événements indésirables de haut grade (III et plus) liés au médicament + FUS cf médicament seul, selon les toxicités classées par NCI CTCAE v5.0 |
pendant 21 jours après l'intervention
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Modification de l'activité tumorale évaluée par radiologie chez les patients traités avec ThermoDox® et FUS, par rapport au médicament libre seul
Délai: Pré-traitement et 14 jours après le traitement
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Une réduction statistiquement significative de l'activité tumorale entre les sites tumoraux ciblés recevant le médicament avec FUS, par rapport au médicament seul, tel que déterminé soit par SUVmax, soit par les critères de réponse PERCIST (SULpeak) sur les scanners FDG-PET-CT effectués avant et après l'intervention.
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Pré-traitement et 14 jours après le traitement
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Changement des scores des symptômes des patients chez les patients atteints d'un cancer du pancréas traités avec ThermoDox® et FUS par rapport à ceux traités avec la doxorubicine
Délai: Prétraitement, dans les 30 heures suivant le traitement, 14 jours et 21 jours après le traitement
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Aucune différence significative dans les scores de symptômes des patients après un traitement par FUS avec ThermoDox® vs Doxorubicine seule, selon un questionnaire de qualité de vie spécifique au cancer du pancréas (EORTC QLQ - PAN26)
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Prétraitement, dans les 30 heures suivant le traitement, 14 jours et 21 jours après le traitement
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Évaluer les effets du traitement ThermoDox® et FUS par rapport au médicament libre seul sur les biomarqueurs tumoraux pancréatiques
Délai: Pris avant le traitement et 21 jours après le traitement
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Une réduction statistiquement significative des marqueurs tumoraux CA19-9 et CEA mesurés avant et après le traitement, dans les échantillons de plasma
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Pris avant le traitement et 21 jours après le traitement
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Maladies du système endocrinien
- Tumeurs du système digestif
- Tumeurs des glandes endocrines
- Maladies pancréatiques
- Tumeurs pancréatiques
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Inhibiteurs de la topoisomérase II
- Inhibiteurs de la topoisomérase
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Doxorubicine
Autres numéros d'identification d'étude
- OCTO_095
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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