PanDox: Zielgerichtetes Doxorubicin bei Pankreastumoren (PanDox)
PanDox: Machbarkeit einer verbesserten Chemotherapie bei nicht resezierbaren primären Pankreastumoren mit thermosensitivem liposomalem Doxorubicin (ThermoDox®) und fokussiertem Ultraschall
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
PanDox ist eine prospektive, nicht-randomisierte Sicherheits-Kohortenstudie der Phase I mit dem primären Ziel, die Erhöhung der intratumoralen Doxorubicin-Konzentration bei Pankreastumoren bei einer bestimmten systemischen Dosis zu quantifizieren. Die Arzneimittelfreisetzung wird durch systemisch zirkulierendes ThermoDox® durch hochgradig lokalisierte Hyperthermie ausgelöst, die durch ein extrakorporales ultraschallgeführtes FUS-Gerät bei subablativen Leistungen induziert wird.
Alle Patienten der Studie werden von einem einzigen Standort im Vereinigten Königreich (Oxford) rekrutiert und umfassen erwachsene Patienten mit nicht resezierbaren Adenokarzinomen der Bauchspeicheldrüse.
Bei Patienten, die an die Onkologie überwiesen werden, wird eine Querschnittsbildgebung auf die Eignung des Tumor-Targeting und eine MDT-Vereinbarung (Multidisziplinäres Team) überprüft, bevor sie angesprochen werden. Das Screening umfasst die Anamnese und Untersuchung, routinemäßige Blutuntersuchungen, die kardiale Beurteilung durch EKG (Elektrokardiogramm) und ECHO (Echokardiogramm), eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens und eine präoperative Beurteilung, um die Eignung für eine Vollnarkose sicherzustellen. Die Eignung potenzieller Zielläsionen basiert auf einer Ultraschalluntersuchung.
Die Studie hat ein Open-Label-Design, bei dem alle Teilnehmer eine Einzeldosis von entweder Standard-Doxorubicin ODER systemischem ThermoDox® mit ultraschallgesteuertem FUS erhalten, das auf einen Bauchspeicheldrüsentumor gerichtet ist, wobei das Modell JC200 Focused Ultrasound Tumor Therapeutic System (Haifu Medical, JC200) verwendet wird, das klinisch ist zugelassen (CE-gekennzeichnet) für die Tumortherapie in Europa und China.
Teilnehmer, die das Screening erfolgreich abschließen, werden basierend auf einer vorher festgelegten Checkliste entweder Arm A (Doxorubicin) oder Arm B (ThermoDox® mit FUS) zugeteilt. Dies soll die Durchführbarkeit und Sicherheit von Patienten gewährleisten, sich einer FUS zu unterziehen. Es erlaubt auch Patienten, die das Screening erfolgreich abgeschlossen haben, aber nicht für FUS geeignet sind, an einer klinischen Studie teilzunehmen.
Baseline-Bildgebung wird in der Woche vor dem Eingriff durchgeführt und besteht aus Fluordeoxyglucose (18F-FDG) Positronen-Emissions-Tomographie / CT (PET-CT) für alle Patienten. Teilnehmer in Arm B unterziehen sich auch einer dynamischen kontrastverstärkten Magnetresonanztomographie (DCE-MRI).
Für Arm-A-Patienten: Nach der Prämedikation wird eine intravenöse Einzeldosis von Doxorubicin, 50 mg/m2 in 250 ml normaler Kochsalzlösung oder 5 % Dextrose über eine 30-minütige Infusion gemäß lokaler Praxis verabreicht.
Für Arm-B-Patienten: Ein einzelner Bauchspeicheldrüsentumor (oder ein Teil des Tumorvolumens) wird für die Arzneimittelabgabe anvisiert.
Die Patienten erhalten Prämedikation und Vollnarkose (Abb. 1b). Um die Atembewegung des Zieltumors während des Eingriffs zu minimieren, können geeignete Anästhesietechniken wie Hochfrequenz-Jet-Ventilation eingesetzt werden. Hochintensiver fokussierter Ultraschall, um einen kleinen Bereich der Tumorablation zu verursachen, wird verwendet, um die Genauigkeit der Lokalisierung zu bestätigen, und kann einen Behandlungsreferenzpunkt für die endoskopische Ultraschallprobenentnahme (EUS)-Biopsie liefern. Es werden nicht mehr als 2 Ablationspunkte aufgetragen. Sobald dies bestätigt ist, wird FUS mit geringerer Intensität durch das Zieltumorvolumen bewegt, um die Tumormassentemperatur über die thermische Freisetzungsschwelle zu erhöhen. Dies basiert auf einem individualisierten Plan von FUS-Parametern (Leistung, Arbeitszyklus, Scangeschwindigkeit, Einheitsabstand), der aus der Patientenbildgebung und Computermodellierung entwickelt wurde und Unterschiede in der Ausbreitungsweglänge und darüber liegenden Gewebestrukturen berücksichtigt. (Gray et al., 2019) Bei Zieltemperatur wird eine einzelne intravenöse Dosis ThermoDox®, 50 mg/m2 in 250 ml normaler Kochsalzlösung oder 5 % Dextrose über eine 30-minütige Infusion, gleichzeitig an FUS verabreicht, im Einklang mit der Apothekenhandbuch des Herstellers. FUS wird nach der Infusion nicht länger als zwei Stunden nach Beginn der Infusion fortgesetzt.
Die FUS-vermittelte Hyperthermie wird unter Ultraschallführung mit klinisch zugelassenen Behandlungsmodi des therapeutischen Geräts durchgeführt, nämlich entweder linear (bewegter Strahl) oder Punktmodus (Schuss für Schuss), unter Verwendung des integrierten Behandlungsplanungstools Ebene für Ebene um das gesamte oder einen Teil des Zieltumorvolumens zu umfassen. Die Geräteeinstellungen werden so gewählt, dass eine Hyperthermie im Bereich von 40–42 °C in der Zielregion erreicht wird. Die spezifischen Behandlungsparameter variieren natürlich in Abhängigkeit von der Tumoranatomie. Das Hinzufügen einer passiven Materialschicht zur Strahlaufweitung kann verwendet werden, um die Strahlgröße für eine optimale Heizsteuerung und -effizienz zu erweitern. Während der Behandlung können zusätzliche handgehaltene diagnostische Ultraschallsonden verwendet werden, um die natürliche Zielbewegung und/oder das Vorhandensein von Kavitation zu überwachen und zu quantifizieren.
Bei allen Patienten wird die Tumorentnahme für den primären Endpunkt über EUS erfasst, die innerhalb von 30 Stunden nach der Behandlung durchgeführt wird. Diese werden mithilfe eines durch gute Laborpraxis validierten Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie(HPLC)-Assays analysiert, um Doxorubicin an der Zielstelle zu quantifizieren. Plasmaproben werden unmittelbar vor Beginn der ThermoDox®-Infusion, unmittelbar nach Abschluss der ThermoDox®-Infusion und unmittelbar nach Abschluss der FUS-Exposition entnommen, um die Pharmakokinetik von Doxorubicin zu bewerten.
In der Nachbehandlungsphase wird bei Arm-B-Patienten ein wiederholter DCE-MRT-Scan zum Vergleich mit dem Ausgangswert durchgeführt. Darüber hinaus wird bei allen Studienpatienten 21 Tage nach dem Eingriff eine Nachsorge-Bildgebung durchgeführt, um das potenzielle Ansprechen auf die Aktivität und das Volumen des Zieltumors zu beurteilen.
Studientyp
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Oxford, Vereinigtes Königreich, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Kann vor der Durchführung von Screening-Verfahren eine Einverständniserklärung abgeben und ist in der Lage und bereit, das Protokoll und seine Anforderungen einzuhalten.
- Männlich oder weiblich, ab 18 Jahren.
Vorheriger histologischer Nachweis eines Adenokarzinoms des Pankreas
- Nicht resezierbar oder metastasierend (Stadium IV)
- Die primäre Pankreasläsion hat einen Mindestdurchmesser von mindestens 1,5 cm und ist für eine EUS-Biopsie zugänglich
- ECOG-Leistungsstatus 0-1 (Anhang 1)
- Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm
- Bereit zuzulassen, dass sein oder ihr Hausarzt und Berater, falls angemessen, über die Teilnahme an der Studie benachrichtigt wird.
- Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
- Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer, deren Partner im gebärfähigen Alter ist, müssen bereit sein sicherzustellen, dass sie oder ihr Partner während der Studie und für 6 Monate danach eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
- Der Teilnehmer hat während des Screening-Fensters klinisch akzeptable Laborergebnisse:
Erforderlicher Labortestwert Hämoglobin (Hb) (Transfusion, um dies zu erreichen erlaubt) ≥ 9 g/dL Neutrophile ≥ 1,5 109/L Thrombozytenzahl ≥ 100 109/L ALT ≤ 2,5 x ULN Alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN Serumbilirubin (Stenting, um dies zu erreichen zulässig) ≤ 1,5 x ULN Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft-Gault-Kriterien) ≥ 50 ml/min INR < 1,5, es sei denn, es wird ein orales Antikoagulans eingenommen (dieses muss mindestens 1 Woche vor der Biopsie abgesetzt werden, dann gilt dieser INR-Grenzwert)
Ausschlusskriterien:
Ein Patient ist für die Aufnahme in diese Studie nicht geeignet, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:
- Signifikante Nieren- oder Leberfunktionsstörung.
- Instabile ischämische Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen, koronare/periphere arterielle Bypass-Transplantation oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
- Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz medizinischer Behandlung.
- Anhaltende dekompensierte Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen von NCI CTCAE Grad ≥2 oder unkontrolliertes Vorhofflimmern.
- Anhaltende signifikante Infektion (Brust, Urin, Blut, intraabdominell).
- Unkontrollierter Diabetes.
- Geplante elektive Operationen oder andere Eingriffe, die während der Studie eine Vollnarkose erfordern.
- Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben
- Frühere zielgerichtete Therapien des Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (einschließlich Hochfrequenzablation oder Strahlentherapie)
- Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen weniger als 3 Jahre vor der Diagnose einer aktuellen Krebserkrankung, AUSGENOMMEN der folgenden: Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, das chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt wurde, andere bösartige Tumore, die kurativ behandelt wurden, und der Patient gilt als Krankheit -frei
- Endokrine Therapie – Patienten mit Prostatakrebs können weiterhin eine endokrine Therapie erhalten, um kastrierte Androgenspiegel aufrechtzuerhalten
- Bekannte allergische Reaktionen auf eines der in dieser Studie verwendeten Arzneimittel oder liposomalen Komponenten oder intravenösen Bildgebungsmittel
- Ruhe-EKG mit QTc >480 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden (mit Fredericia-Korrektur).
- Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten zu einem schlechten Studienkandidaten machen würden, ein übermäßiges Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme oder der Arzneimittelverabreichung mit sich bringen oder die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
- Teilnehmerin, die während der Studie schwanger ist, stillt oder eine Schwangerschaft plant. Die Patientinnen, die vor der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, zusätzlich zu Kondom plus Spermizid vier Wochen lang eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung oder Intrauterinpessar) anzuwenden, bevor sie in die Studie aufgenommen werden , während der Probezeit und sechs Monate danach gelten als förderfähig.
- Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter, es sei denn, sie stimmen zu, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung anwenden, einschließlich: oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Empfängnisverhütung oder Intrauterinpessar zusätzlich zu Kondom plus Spermizid während der Probezeit und sechs Monate danach). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern sollte geraten werden, während der Studie und für sechs Monate danach eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition gegenüber dem Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.
- Teilnehmer, die in den letzten 12 Wochen an einer anderen Forschungsstudie mit einem Prüfpräparat teilgenommen haben.
- Schwerer immunologischer Defekt oder beeinträchtigte Knochenmarkfunktion.
- Patienten, die serologisch positiv für Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV sind.
- Frühere Dosierungen von Doxorubicin und Epirubicin dürfen 450 mg/m2 bzw. 900 mg/m2 nicht überschritten haben.
- Patienten mit einer Kontraindikation für MRT-Scans, beispielsweise Patienten mit einem Herzschrittmacher, werden von Arm B ausgeschlossen (gemäß den Kriterien für die Armzuweisung, Anhang 3 des Protokolls).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Arm A (Doxorubicin)
eine intravenöse Einzeldosis von Doxorubicin, 50 mg/m2 in 250 ml normaler Kochsalzlösung oder 5 % Dextrose über eine 30-minütige Infusion wird gemäß lokaler Praxis verabreicht.
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Doxorubicin-Infusion
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Experimental: Arm B (ThermoDox + fokussierter Ultraschall)
Unter Vollnarkose erhalten die Patienten FUS, das durch das Zielvolumen des Tumors bewegt wird, um die Tumormassetemperatur über die thermische Freisetzungsschwelle zu erhöhen.
Bei angenommener Zieltemperatur wird eine einzelne intravenöse Dosis ThermoDox®, 50 mg/m2 in 250 ml normaler Kochsalzlösung oder 5 % Dextrose über eine 30-minütige Infusion gemäß dem vom Hersteller bereitgestellten Apothekenhandbuch gleichzeitig an FUS verabreicht.
FUS wird nach der Infusion nicht länger als zwei Stunden nach Beginn der Infusion fortgesetzt.
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Fokussierter Ultraschall, der den Tumor mit subablativer Stärke anvisiert, um die Wirkstofffreisetzung zu erleichtern
ThermoDox-Infusion
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Quantifizierung der Erhöhung der intratumoralen Doxorubicin-Konzentration bei Gabe mit ThermoDox® und milder Hyperthermie, die nicht-invasiv durch fokussierten Ultraschall (FUS) erzeugt wurde, im Vergleich zu freiem Medikament allein
Zeitfenster: innerhalb von 30 Stunden nach dem Eingriff
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Eine statistisch signifikante Erhöhung der Konzentration des gesamten intratumoralen Doxorubicins aus Tumorbiopsien an der gezielten Tumorstelle, die das Medikament mit FUS erhielt, verglichen mit dem Medikament allein.
Die Quantifizierung der intertumoralen Arzneimittelfreisetzung wird mithilfe eines GLP-HPLC-Assays (High Pressure Liquid Chromatography) erreicht
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innerhalb von 30 Stunden nach dem Eingriff
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Anzahl unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit ThermoDox® und FUS im Vergleich zum freien Medikament allein
Zeitfenster: für 21 Tage nach dem Eingriff
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Keine statistisch signifikante Zunahme von unerwünschten Ereignissen niedrigen Grades (I-II) im Zusammenhang mit Medikament + FUS cf-Arzneimittel allein, gemäß den Toxizitäten, die von NCI CTCAE v5.0 eingestuft wurden Keine statistisch signifikante Zunahme hochgradiger (III und höher) unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Medikament + FUS cf-Arzneimittel allein, gemäß Toxizitätsbewertung nach NCI CTCAE v5.0 |
für 21 Tage nach dem Eingriff
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Veränderung der radiologisch bewerteten Tumoraktivität bei Patienten, die mit ThermoDox® und FUS behandelt wurden, im Vergleich zu freiem Medikament allein
Zeitfenster: Vorbehandlung und 14 Tage nach der Behandlung
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Eine statistisch signifikante Reduktion der Tumoraktivität zwischen gezielten Tumorstellen, die das Medikament mit FUS erhalten, im Vergleich zum Medikament allein, bestimmt entweder durch SUVmax oder durch PERCIST-Response-Kriterien (SULpeak) auf FDG-PET-CT-Scans, die vor und nach der Intervention durchgeführt wurden.
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Vorbehandlung und 14 Tage nach der Behandlung
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Veränderung der Patientensymptomwerte bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, die mit ThermoDox® und FUS behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die mit Doxorubicin behandelt wurden
Zeitfenster: Vor der Behandlung, innerhalb von 30 Stunden nach der Behandlung, 14 Tage und 21 Tage nach der Behandlung
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Kein signifikanter Unterschied in den Symptomscores der Patienten nach Behandlung mit FUS mit ThermoDox® im Vergleich zu Doxorubicin allein, laut einem Bauchspeicheldrüsenkrebs-spezifischen Fragebogen zur Lebensqualität (EORTC QLQ - PAN26)
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Vor der Behandlung, innerhalb von 30 Stunden nach der Behandlung, 14 Tage und 21 Tage nach der Behandlung
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Bewertung der Wirkungen der Behandlung mit ThermoDox® und FUS im Vergleich zum freien Medikament allein auf die Biomarker von Bauchspeicheldrüsentumoren
Zeitfenster: Aufgenommen vor der Behandlung und 21 Tage nach der Behandlung
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Eine statistisch signifikante Verringerung der Tumormarker CA19-9 und CEA, gemessen vor und nach der Behandlung, in Plasmaproben
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Aufgenommen vor der Behandlung und 21 Tage nach der Behandlung
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
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- Erkrankungen des Verdauungssystems
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
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Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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