PanDox: Doxorrubicina direcionada em tumores pancreáticos (PanDox)

PanDox é um estudo de coorte de segurança prospectivo, não randomizado de fase I com o objetivo principal de quantificar o aumento na administração da concentração intratumoral de doxorrubicina em tumores pancreáticos, para uma determinada dose sistêmica. A liberação da droga é desencadeada a partir do ThermoDox® circulante sistemicamente por hipertermia altamente localizada induzida por dispositivo FUS guiado por ultrassom extracorpóreo em poderes subablativos.

O estudo terá todos os pacientes recrutados de um único local no Reino Unido (Oxford) e incluirá pacientes adultos com adenocarcinomas pancreáticos irressecáveis.

Os pacientes encaminhados para Oncologia terão imagens transversais revisadas quanto à adequação do direcionamento do tumor e concordância do MDT (Equipe Multidisciplinar) antes de serem abordados. A triagem inclui história e exame clínico, exames de sangue de rotina, avaliação cardíaca por ECG (eletrocardiograma) e ECHO (ecocardiograma), exame de ultrassom abdominal e uma avaliação pré-operatória para garantir a adequação para anestesia geral. A adequação de possíveis lesões-alvo será baseada no exame de ultrassom.

O estudo tem um design aberto com todos os participantes recebendo uma dose única de doxorrubicina padrão OU ThermoDox® sistêmico com FUS guiado por ultrassom direcionado a um tumor de pâncreas usando o Sistema Terapêutico de Tumor de Ultrassom Focado Modelo JC200 (Haifu Medical, JC200), que é clinicamente aprovado (com marcação CE) para terapia de tumor na Europa e na China.

Os participantes que concluírem a triagem com sucesso serão alocados para o Braço A (doxorrubicina) ou Braço B (ThermoDox® com FUS) com base na lista de verificação pré-determinada. Isso é para garantir a viabilidade e segurança dos pacientes para se submeterem ao FUS. Ele também permite que pacientes que concluíram a triagem com sucesso, mas que não são adequados para FUS, participem de um ensaio clínico.

A imagem de linha de base é realizada na semana anterior à intervenção e consiste em tomografia por emissão de pósitrons com fluorodeoxiglicose (18F-FDG) / CT (PET-CT) para todos os pacientes. Os participantes do Braço B também passam por Ressonância Magnética com contraste dinâmico (DCE-MRI).

Para pacientes do Braço A: após a pré-medicação, uma única dose intravenosa de Doxorrubicina, 50 mg/m2 em 250 mL de solução salina normal ou 5% de dextrose em uma infusão de 30 minutos é administrada de acordo com a prática local.

Para pacientes do Braço B: um único tumor pancreático (ou volume tumoral parcial) é direcionado para administração de medicamentos.

Os pacientes receberão pré-medicação e anestesia geral (Fig. 1b). Para minimizar o movimento respiratório do tumor-alvo durante a intervenção, técnicas anestésicas apropriadas, como ventilação a jato de alta frequência, podem ser empregadas. O ultrassom focalizado de alta intensidade para causar uma pequena área de ablação do tumor será usado para ajudar a confirmar a precisão do direcionamento da localização e pode fornecer um ponto de referência de tratamento para a biópsia de amostragem por ultrassom endoscópico (EUS). Não serão aplicados mais de 2 pontos de ablação. Uma vez confirmado, o FUS de baixa intensidade é então movido através do volume tumoral alvo para aumentar a temperatura do tumor em massa acima do limiar de liberação térmica. Isso é baseado em um plano individualizado de parâmetros FUS (potência, ciclo de trabalho, velocidade de varredura, espaçamento da unidade), elaborado a partir de imagens do paciente e modelagem de computador, levando em consideração as diferenças no comprimento do caminho de propagação e nas estruturas de tecido sobrejacentes. (Gray et al., 2019) Na temperatura alvo, uma única dose intravenosa de ThermoDox®, 50 mg/m2 em 250 mL de solução salina normal ou 5% de dextrose em uma infusão de 30 min é administrada simultaneamente ao FUS, de acordo com o manual de farmácia fornecido pelo fabricante. O FUS continuará após a infusão, por não mais de duas horas a partir do início da infusão.

A hipertermia mediada por FUS é administrada sob orientação de ultrassom usando modos de tratamento clinicamente aprovados do dispositivo terapêutico, ou seja, modo linear (feixe móvel) ou ponto (disparo a disparo), usando a ferramenta de planejamento de tratamento plano a plano a bordo para abranger todo ou parte do volume do tumor alvo. As configurações do dispositivo são escolhidas para atingir a hipertermia na faixa de 40-42 °C na região alvo. Os parâmetros de tratamento específicos variam naturalmente dependendo da anatomia do tumor. A adição de uma camada de material passivo para expansão do feixe pode ser usada para expandir o tamanho do feixe para controle e eficiência de aquecimento ideais. Sondas de ultrassom de diagnóstico portáteis suplementares podem ser usadas durante o tratamento para monitorar e quantificar o movimento natural do alvo e/ou a presença de cavitação.

Para todos os pacientes, a amostragem do tumor para o desfecho primário será adquirida via EUS, realizada dentro de trinta horas após o tratamento. Estes serão analisados ​​usando um ensaio de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) validado pelas Boas Práticas de Laboratório, para quantificar a doxorrubicina no local de destino. As amostras de plasma são coletadas imediatamente antes do início da infusão de ThermoDox®, imediatamente após a conclusão da infusão de ThermoDox® e imediatamente após o término da exposição ao FUS, para avaliar a farmacocinética da doxorrubicina.

No período pós-tratamento, os pacientes do Braço B terão uma varredura DCE-MRI repetida para comparação com a linha de base. Além disso, todos os pacientes do estudo terão imagens de acompanhamento realizadas 21 dias após a intervenção para avaliar a resposta potencial na atividade e volume alvo do tumor.