PanDox: Målrettet doksorubicin i bukspyttkjertelsvulster (PanDox)

PanDox er en fase I prospektiv, ikke-randomisert sikkerhetskohortstudie med det primære målet å kvantifisere økningen i levering av intratumoral doksorubicinkonsentrasjon i bukspyttkjertelsvulster, for en gitt systemisk dose. Medikamentfrigjøring utløses fra systemisk sirkulerende ThermoDox® ved svært lokalisert hypertermi indusert av ekstrakorporal ultralyd-veiledet FUS-enhet ved sub-ablative styrker.

Studien vil ha alle pasienter rekruttert fra et enkelt sted i Storbritannia (Oxford) og vil omfatte voksne pasienter med ikke-resekterbare adenokarsinomer i bukspyttkjertelen.

Pasienter som henvises til onkologi vil få gjennomgått tverrsnittsavbildning for egnethet for tumormålretting, og MDT-avtale (Multi-Disciplinary Team) før de kontaktes. Screening omfatter klinisk anamnese og undersøkelse, rutinemessige blodprøver, hjertevurdering med EKG (Elektrokardiogram) og EKKO (Ekkokardiogram), abdominal ultralydundersøkelse og en preoperativ vurdering for å sikre egnethet for generell anestesi. Egnetheten til potensielle mållesjoner vil være basert på ultralydundersøkelse.

Studien har et åpent design med alle deltakere som får en enkeltdose av enten standard doksorubicin ELLER systemisk ThermoDox® med ultralydveiledet FUS rettet mot en bukspyttkjertelsvulst ved bruk av Model JC200 Focused Ultrasound Tumor Therapeutic System (Haifu Medical, JC200), som er klinisk godkjent (CE-merket) for svulstbehandling i Europa og Kina.

Deltakere som fullfører screening vil bli tildelt enten arm A (doksorubicin) eller arm B (ThermoDox® med FUS) basert på forhåndsbestemt sjekkliste. Dette er for å sikre gjennomførbarhet og sikkerhet for pasienter til å gjennomgå FUS. Den tillater også pasienter som har fullført screening, men som ikke er egnet for FUS, å delta i en klinisk studie.

Baseline-avbildning utføres i uken før intervensjon og består av fluordeoksyglukose (18F-FDG) positronemisjonstomografi / CT (PET-CT) for alle pasienter. Deltakere i arm B gjennomgår også dynamisk kontrastforsterket magnetisk resonansavbildning (DCE-MRI).

For Arm A-pasienter: etter pre-medisinering, gis en enkelt intravenøs dose doksorubicin, 50 mg/m2 i 250 ml vanlig saltvann eller 5 % dekstrose over en 30-minutters infusjon i henhold til lokal praksis.

For Arm B-pasienter: en enkelt bukspyttkjertelsvulst (eller delvis tumorvolum) er målrettet for medikamentlevering.

Pasienter vil motta pre-medisiner og generell anestesi (fig. 1b). For å minimere respirasjonsbevegelse av målsvulsten under intervensjonen, kan passende anestesiteknikker, slik som høyfrekvent jetventilasjon, brukes. Fokusert ultralyd med høy intensitet for å forårsake et lite område med tumorablasjon vil bli brukt for å bekrefte nøyaktigheten av stedsmålretting og kan gi et behandlingsreferansepunkt for endoskopisk ultralydprøvetaking (EUS) biopsi. Ikke mer enn 2 ablasjonsflekker vil bli påført. Når den er bekreftet, flyttes FUS med lavere intensitet gjennom måltumorvolumet for å heve bulktumortemperaturen over terskelen for termisk frigjøring. Dette er basert på en individualisert plan med FUS-parametre (effekt, driftssyklus, skannehastighet, enhetsavstand), utviklet fra pasientavbildning og datamodellering, som tar hensyn til forskjeller i forplantningsbanelengde og overliggende vevsstrukturer. (Gray et al., 2019) Ved måltemperatur leveres en enkelt intravenøs dose av ThermoDox®, 50 mg/m2 i 250 ml vanlig saltvann eller 5 % dekstrose over en 30-minutters infusjon samtidig med FUS, i tråd med apotekhåndbok levert av produsenten. FUS vil fortsette etter infusjon, i ikke mer enn to timer etter at infusjonen starter.

FUS-mediert hypertermi leveres under ultralydveiledning ved bruk av klinisk godkjente behandlingsmoduser for den terapeutiske enheten, nemlig enten lineær (bevegelig stråle) eller punkt (shot-by-shot) modus, ved bruk av plan-for-plan behandlingsplanleggingsverktøyet om bord. å omfatte hele eller deler av måltumorvolumet. Enhetsinnstillinger er valgt for å oppnå hypertermi i området 40-42 °C i målområdet. De spesifikke behandlingsparametrene vil naturligvis variere avhengig av tumoranatomi. Tilsetningen av et passivt materiallag for stråleutvidelse kan brukes for å utvide strålestørrelsen for optimal varmekontroll og effektivitet. Supplerende håndholdte diagnostiske ultralydprober kan brukes under behandlingen for å overvåke og kvantifisere naturlig målbevegelse og/eller tilstedeværelse av kavitasjon.

For alle pasienter vil tumorprøvetaking for primært endepunkt bli anskaffet via EUS, utført innen tretti timer etter behandling. Disse vil bli analysert ved hjelp av en god laboratoriepraksis-validert høyytelses væskekromatografi (HPLC)-analyse, for å kvantifisere doksorubicin på det målrettede stedet. Plasmaprøver tas umiddelbart før starten av ThermoDox®-infusjonen, umiddelbart etter fullført ThermoDox®-infusjon, og umiddelbart etter fullført FUS-eksponering, for å evaluere doksorubicins farmakokinetikk.

I perioden etter behandling vil Arm B-pasienter ha en gjentatt DCE-MRI-skanning for sammenligning med baseline. I tillegg vil alle studiepasienter ha oppfølgingsavbildning utført 21 dager etter intervensjon for å vurdere potensiell respons i målsvulstaktivitet og -volum.