PanDox: Doxorubicina mirata nei tumori pancreatici (PanDox)

PanDox è uno studio di coorte di sicurezza prospettico di fase I, non randomizzato, con l'obiettivo primario di quantificare il miglioramento nella somministrazione della concentrazione intratumorale di doxorubicina nei tumori pancreatici, per una data dose sistemica. Il rilascio del farmaco viene attivato dal ThermoDox® in circolazione sistemica mediante ipertermia altamente localizzata indotta da un dispositivo FUS extracorporeo guidato da ultrasuoni a poteri subablativi.

Lo studio avrà tutti i pazienti reclutati da un unico sito nel Regno Unito (Oxford) e comprenderà pazienti adulti con adenocarcinomi pancreatici non resecabili.

I pazienti indirizzati all'oncologia verranno sottoposti a revisione dell'imaging trasversale per l'idoneità del targeting del tumore e l'accordo MDT (team multidisciplinare) prima di essere contattati. Lo screening comprende la storia clinica e l'esame, esami del sangue di routine, valutazione cardiaca mediante ECG (elettrocardiogramma) ed ECHO (ecocardiogramma), esame ecografico addominale e una valutazione preoperatoria per garantire l'idoneità all'anestesia generale. L'idoneità delle potenziali lesioni bersaglio sarà basata sull'esame ecografico.

Lo studio ha un design in aperto con tutti i partecipanti che ricevono una singola dose di doxorubicina standard OPPURE ThermoDox® sistemico con FUS ecoguidato mirato a un tumore del pancreas utilizzando il sistema terapeutico per tumori a ultrasuoni focalizzati modello JC200 (Haifu Medical, JC200), che è clinicamente approvato (marchio CE) per la terapia del tumore in Europa e Cina.

I partecipanti che completano con successo lo screening verranno assegnati al braccio A (doxorubicina) o al braccio B (ThermoDox® con FUS) in base a una lista di controllo predeterminata. Questo per garantire la fattibilità e la sicurezza dei pazienti da sottoporre a FUS. Consente inoltre ai pazienti che hanno completato con successo lo screening, ma che non sono idonei per FUS, di partecipare a una sperimentazione clinica.

L'imaging di base viene eseguito nella settimana prima dell'intervento e consiste in tomografia a emissione di positroni / TC (PET-CT) con fluorodesossiglucosio (18F-FDG) per tutti i pazienti. I partecipanti al braccio B sono sottoposti anche a risonanza magnetica con contrasto dinamico (DCE-MRI).

Per i pazienti del braccio A: dopo le premedicazioni, viene somministrata una singola dose endovenosa di doxorubicina, 50 mg/ m2 in 250 ml di soluzione fisiologica o destrosio al 5% in un'infusione di 30 minuti come da prassi locale.

Per i pazienti del braccio B: un singolo tumore pancreatico (o volume parziale del tumore) è destinato alla somministrazione del farmaco.

I pazienti riceveranno premedicazioni e anestesia generale (Fig. 1b). Al fine di ridurre al minimo il movimento respiratorio del tumore bersaglio durante l'intervento, possono essere impiegate tecniche anestetiche appropriate, come la ventilazione a getto ad alta frequenza. Verranno utilizzati ultrasuoni focalizzati ad alta intensità per causare una piccola area di ablazione del tumore per aiutare a confermare l'accuratezza del targeting della posizione e possono fornire un punto di riferimento per il trattamento per la biopsia con campionamento ecografico endoscopico (EUS). Non verranno applicati più di 2 punti di ablazione. Una volta confermato, il FUS di intensità inferiore viene quindi spostato attraverso il volume del tumore target per aumentare la temperatura del tumore di massa al di sopra della soglia di rilascio termico. Questo si basa su un piano individualizzato di parametri FUS (potenza, ciclo di lavoro, velocità di scansione, spaziatura delle unità), ideato dall'imaging del paziente e dalla modellazione al computer, che tiene conto delle differenze nella lunghezza del percorso di propagazione e nelle strutture dei tessuti sovrastanti. (Gray et al., 2019) Alla temperatura target, una singola dose endovenosa di ThermoDox®, 50 mg/m2 in 250 mL di soluzione fisiologica normale o destrosio al 5% in un'infusione di 30 minuti viene somministrata contemporaneamente al FUS, in linea con il manuale di farmacia fornito dal produttore. Il FUS continuerà dopo l'infusione, per non più di due ore dall'inizio dell'infusione.

L'ipertermia mediata da FUS viene erogata sotto guida ecografica utilizzando le modalità di trattamento clinicamente approvate del dispositivo terapeutico, vale a dire la modalità lineare (raggio mobile) o punto (colpo per colpo), utilizzando lo strumento di pianificazione del trattamento piano per piano a bordo comprendere tutto o parte del volume del tumore target. Le impostazioni del dispositivo vengono scelte per ottenere l'ipertermia nell'intervallo di 40-42 °C nella regione target. I parametri di trattamento specifici varieranno naturalmente a seconda dell'anatomia del tumore L'aggiunta di uno strato di materiale passivo per l'espansione del raggio può essere utilizzata per espandere la dimensione del raggio per un controllo e un'efficienza ottimali del riscaldamento. Durante il trattamento possono essere utilizzate sonde ecografiche diagnostiche manuali supplementari per monitorare e quantificare il movimento naturale del bersaglio e/o la presenza di cavitazione.

Per tutti i pazienti, il campionamento del tumore per l'end point primario sarà acquisito tramite EUS, eseguito entro trenta ore dal trattamento. Questi saranno analizzati utilizzando un test di cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) convalidato dalla buona pratica di laboratorio, per quantificare la doxorubicina nel sito mirato. I campioni di plasma vengono raccolti immediatamente prima dell'inizio dell'infusione di ThermoDox®, immediatamente dopo il completamento dell'infusione di ThermoDox® e immediatamente dopo il completamento dell'esposizione FUS, per valutare la farmacocinetica della doxorubicina.

Nel periodo post-trattamento, i pazienti del braccio B dovranno ripetere la scansione DCE-MRI per il confronto con il basale. Inoltre, a tutti i pazienti dello studio verrà eseguito l'imaging di follow-up 21 giorni dopo l'intervento per valutare la potenziale risposta nell'attività e nel volume del tumore bersaglio.