PanDox: gerichte doxorubicine bij alvleeskliertumoren (PanDox)

PanDox is een prospectieve, niet-gerandomiseerde, veiligheidscohortstudie in fase I met als primair doel het kwantificeren van de verbetering van de afgifte van intratumorale doxorubicineconcentratie in pancreastumoren, voor een gegeven systemische dosis. Geneesmiddelafgifte wordt veroorzaakt door systemisch circulerende ThermoDox® door sterk gelokaliseerde hyperthermie die wordt geïnduceerd door een extracorporaal echogeleid FUS-apparaat met subablatieve krachten.

Voor de studie zullen alle patiënten worden gerekruteerd uit een enkele locatie in het VK (Oxford) en zullen volwassen patiënten met niet-reseceerbare adenocarcinomen van de alvleesklier worden opgenomen.

Patiënten die naar de oncologie worden doorverwezen, zullen cross-sectionele beeldvorming ondergaan die wordt beoordeeld op geschiktheid voor het richten op de tumor, en MDT-overeenkomst (Multi-Disciplinar Team) voordat ze worden benaderd. Screening omvat klinische geschiedenis en onderzoek, routinematig bloedonderzoek, cardiale beoordeling door middel van ECG (elektrocardiogram) en ECHO (echocardiogram), echografisch onderzoek van de buik en een preoperatieve beoordeling om de geschiktheid voor algemene anesthesie te waarborgen. De geschiktheid van potentiële doellaesies zal worden gebaseerd op echografisch onderzoek.

De studie heeft een open-label ontwerp waarbij alle deelnemers een enkele dosis van ofwel standaard doxorubicine ofwel systemische ThermoDox® met echogeleide FUS krijgen gericht op een alvleeskliertumor met behulp van het Model JC200 Focused Ultrasound Tumor Therapeutic System (Haifu Medical, JC200), dat klinisch is goedgekeurd (CE-gemarkeerd) voor tumortherapie in Europa en China.

Deelnemers die de screening met succes voltooien, worden toegewezen aan arm A (doxorubicine) of arm B (ThermoDox® met FUS) op basis van een vooraf bepaalde checklist. Dit is om de haalbaarheid en veiligheid van patiënten om FUS te ondergaan te waarborgen. Het staat ook patiënten toe die de screening met succes hebben afgerond, maar die niet geschikt zijn voor FUS, om deel te nemen aan een klinische studie.

Baseline-beeldvorming wordt uitgevoerd in de week voorafgaand aan de interventie en bestaat uit fluorodeoxyglucose (18F-FDG) positronemissietomografie / CT (PET-CT) voor alle patiënten. Deelnemers aan arm B ondergaan ook dynamische contrastversterkte magnetische resonantiebeeldvorming (DCE-MRI).

Voor arm A-patiënten: na premedicatie wordt een enkelvoudige intraveneuze dosis doxorubicine, 50 mg/m2 in 250 ml normale zoutoplossing of 5% dextrose gedurende een infuus van 30 minuten toegediend volgens de lokale praktijk.

Voor Arm B-patiënten: een enkele alvleeskliertumor (of gedeeltelijk tumorvolume) is bedoeld voor medicijnafgifte.

Patiënten krijgen pre-medicatie en algemene verdoving (fig. 1b). Om de ademhalingsbeweging van de doeltumor tijdens de interventie te minimaliseren, kunnen geschikte anesthesietechnieken worden gebruikt, zoals hoogfrequente jetventilatie. Gefocusseerde echografie met hoge intensiteit om een ​​klein gebied van tumorablatie te veroorzaken, zal worden gebruikt om de nauwkeurigheid van locatiebepaling te bevestigen en kan een behandelingsreferentiepunt vormen voor biopsie met endoscopische echografie (EUS). Er worden niet meer dan 2 ablatieplekken aangebracht. Eenmaal bevestigd, wordt FUS met een lagere intensiteit vervolgens door het doeltumorvolume verplaatst om de temperatuur van de bulktumor boven de thermische afgiftedrempel te verhogen. Dit is gebaseerd op een geïndividualiseerd plan van FUS-parameters (vermogen, werkcyclus, scansnelheid, eenheidsafstand), opgesteld op basis van patiëntbeeldvorming en computermodellering, rekening houdend met verschillen in voortplantingspadlengte en bovenliggende weefselstructuren. (Gray et al., 2019) Bij de doeltemperatuur wordt gelijktijdig een enkele intraveneuze dosis ThermoDox®, 50 mg/m2 in 250 ml normale zoutoplossing of 5% dextrose via een infuus van 30 minuten toegediend aan FUS, in overeenstemming met de apotheekhandleiding geleverd door de fabrikant. FUS gaat door na infusie, niet langer dan twee uur vanaf het begin van de infusie.

FUS-gemedieerde hyperthermie wordt toegediend onder ultrasone begeleiding met behulp van klinisch goedgekeurde behandelingsmodi van het therapeutische apparaat, namelijk lineaire (bewegende straal) of punt (shot-by-shot) modus, met behulp van de ingebouwde vliegtuig-voor-vliegtuig behandelplanningstool om het gehele of een deel van het doeltumorvolume te omvatten. Apparaatinstellingen worden gekozen om hyperthermie te bereiken in het bereik van 40-42 °C in het doelgebied. De specifieke behandelingsparameters zullen natuurlijk variëren, afhankelijk van de anatomie van de tumor. De toevoeging van een passieve materiaallaag voor bundelexpansie kan worden gebruikt om de bundelgrootte te vergroten voor optimale regeling van de verwarming en efficiëntie. Aanvullende draagbare diagnostische ultrasone sondes kunnen tijdens de behandeling worden gebruikt om de natuurlijke beweging van het doel en/of de aanwezigheid van cavitatie te bewaken en te kwantificeren.

Voor alle patiënten wordt tumorbemonstering voor het primaire eindpunt verkregen via EUS, uitgevoerd binnen dertig uur na de behandeling. Deze zullen worden geanalyseerd met behulp van een door Good Laboratory Practice gevalideerde hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC)-test, om doxorubicine op de beoogde plaats te kwantificeren. Plasmamonsters worden verzameld onmiddellijk voor de start van ThermoDox®-infusie, onmiddellijk na voltooiing van ThermoDox®-infusie en onmiddellijk na voltooiing van FUS-blootstelling, om de farmacokinetiek van doxorubicine te evalueren.

In de periode na de behandeling zullen arm B-patiënten een herhaalde DCE-MRI-scan ondergaan ter vergelijking met de uitgangswaarde. Bovendien zullen alle studiepatiënten 21 dagen na de interventie een follow-up-beeldvorming ondergaan om de mogelijke respons in de doeltumoractiviteit en -volume te beoordelen.