Monepantel-tutkimus henkilöillä, joilla on motorinen neuronitauti
Vaiheen I siedettävyys, turvallisuus, farmakokinetiikka ja alustava tehotutkimus suun kautta otetun monepantelin tehokkuudesta henkilöillä, joilla on motorisen neuronitauti
Amyotrofinen lateraaliskleroosi/motorinen neuronisairaus (ALS/MND) on harvinainen ja aina kuolemaan johtava neurologinen sairaus. ALS/MND:llä on hirvittävän suuri taakka potilaille, perheille ja hoitajille, ja se kantaa suurta sosioekonomista taakkaa. Nykyiset parhaat hoitovaihtoehdot ovat kalliita ja yrittävät hallita taudin etenemistä ja hallita oireita tarjoamatta parannuskeinoa. Parempia hoitoja kaivataan.
Monepanteli on tunnettu eläinlääke, joka on rekisteröity karjan madotukseksi 39 maassa. Teollisuuden yhteistyökumppani, PharmAust Ltd, on havainnut, että monepanteli osoittaa kohdealueen ulkopuolella olevaa aktiivisuutta, mikä estää solujen signaalijärjestelmää, jota hallitsee nisäkäskohde rapamysiini (mTOR). Tämä pysäyttää syövän kasvun ja vähentää proteiinien kertymistä sairaisiin soluihin. PharmAust on jo testannut monepantelia ihmisillä ja lemmikkikoirilla vaiheen I ja II syövän vastaisissa kliinisissä tutkimuksissa Australiassa. Näistä tutkimuksista saadut tiedot osoittavat, että monepantelihoito liittyy poikkeuksellisen korkeaan turvallisuusprofiiliin, mTOR-signaloinnin estoon ja syövänvastaiseen aktiivisuuteen.
Epänormaali proteiinin kertyminen aivojen motorisiin neuroniin liittyy ALS/MND:n syyn. MTOR-signalointireitin esto hidastaa taudin etenemistä tietyissä ALS/MND:n prekliinisissä malleissa ja sen ehdotetaan tarjoavan synergiaa ALS/MND-standardin hoitolääkkeen, rilutsolin, kanssa. Vaihtoehtoinen mTOR-inhibiittori, rapamysiini, on tällä hetkellä kohteena ihmisillä tehdyssä ALS/MND-kliinisessä kokeessa, jossa tutkitaan taudin etenemisen hallintaa. Monepantelilla on erilainen rakenne kuin rapamysiinillä ja ilmeisesti parempi turvallisuusprofiili.
Tämä vaiheen I kliinisen tutkimuksen hypoteesi on, että monepanteelin antaminen henkilöille, joilla on ALS/MND, vähentää turvallisesti sairauteen liittyvää proteiinin kertymistä motorisiin hermosoluihin ja tarjoaa terapeuttista hyötyä. Tämän hypoteesin testaamiseksi suun kautta annetun monepanteelin turvallisuutta ja siedettävyyttä sekä tehon merkkiaineita testataan henkilöillä, joilla on ALS/MND, annosta nostavassa faasin I/II kliinisessä tutkimuksessa. Riskin vähentämiseksi vain potilaat, joilla on satunnainen ja tietyt tunnetut suvussa esiintyvät ALS-tyypit, ovat tukikelpoisia. Riskin vähentämiseksi entisestään monepanteelin aloitusannosta pienennetään laskennallisesti viisinkertaiseksi verrattuna syöpäpotilailla jo käytettyyn annokseen, ja sen on jo osoitettu olevan turvallinen ja tehokas mTOR-estäjänä. Lisätuloksista riippuen voidaan sitten testata kolme suurempaa annosta, kukin vähintään 28 päivän ajan, ja optimaalisen annoksen kesto on vähintään kuusi kuukautta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New South Wales
-
Sydney, New South Wales, Australia, 2109
- Macquarie University
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Australia, 3195
- Calvary Health Care Bethlehem
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden ja hoidon aloittamista
- Perheellinen tai satunnainen ALS/MND diagnosoitu kliinisesti mahdolliseksi, todennäköiseksi tai selväksi Awaji-shiman konsensussuositusten mukaan
- Istuessa hidas vitaalikapasiteetti (SVC) ≥ 3 l miehillä ja ≥ 2,5 l naisilla seulonnassa
- Et ota rilutsolia tai käytä vakaata rilutsoliannosta vähintään 4 viikkoon ennen seulontakäyntiä. Tutkimuksen aikana koehenkilöt eivät saa aloittaa rilutsolin käyttöä tutkimuksen aikana
- Potilaalla on pätevä hoitaja, joka voi tukea potilaan osallistumista tutkimukseen, mukaan lukien avustaminen tutkimuslääkkeen antamisessa
Riittävä luuydinreservi, munuaisten ja maksan toiminta:
- absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/µl;
- verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/µl;
- hemoglobiini ≥ 9 g/dl;
- kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockroft & Gault -kaava);
- alaniiniaminotransferaasi ALT, SGPT) ja/tai aspartaattiaminotransferaasi (AST, SGOT)
- ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN);
- kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN;
- seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl
- Naisten ja miesten, joiden puoliso on hedelmällisessä iässä, on käytettävä tehokasta ehkäisyä tutkimushoidon aikana ja hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee saada negatiivinen raskaustesti seulonnassa
Poissulkemiskriteerit:
- Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä tai maha-suolikanavan häiriö (esim. imeytymishäiriö), jonka katsotaan vaarantavan tutkimuslääkkeen imeytymisen suolistossa
- Riippuvuus mekaanisesta ventilaatiosta (invasiivinen tai ei-invasiivinen, mukaan lukien jatkuva positiivinen hengitysteiden paine (CPAP) tai kaksitasoinen positiivinen hengitysteiden paine (BiPAP) minkä tahansa päivän tai yön aikana ennen seulontakäyntiä. Riippuvuus koneellisesta ilmanvaihdosta määritellään kyvyttömyydeksi makaamaan (makasin makaamaan) ilman sitä, kyvyttömyyteen nukkua ilman sitä tai päiväkäyttöön.
- Altistuminen jollekin muulle tutkimusaineelle 3 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä
- Aktiivinen maha-suolikanavan sairaus 30 päivän sisällä seulontakäynnistä. Gastroesofageaalista refluksitautia (GERD) ei pidetä aktiivisena maha-suolikanavan sairautena eikä se ole poissulkeva
- Tunnettu immuunijärjestelmää heikentävä sairaus tai hoito
Minkä tahansa seuraavista kliinisistä tiloista:
- huumeiden väärinkäyttö tai alkoholismi;
- epästabiili sydän-, keuhkosairaus, munuais-, maksa-, endokriininen tai hematologinen sairaus;
- aktiivinen tartuntatauti;
- AIDS tai AIDSiin liittyvä kompleksi;
- maligniteetin diagnoosi 2 vuoden sisällä seulonnasta (riittävästi hoidettu ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä tai ei-invasiivinen virtsarakon syöpä tai virtsarakon, rintojen tai kohdunkaulan in situ -syöpä on sallittua;
- epästabiili psykiatrinen sairaus, joka määritellään psykoosiksi tai hoitamattomaksi vakavaksi masennukseksi 90 päivän sisällä seulontakäynnistä;
- muu neuromuskulaarinen sairaus kuin ALS/MND
- Dementia, joka voi vaikuttaa joko tulosmittauksiin tai potilaan ymmärrykseen ja/tai tutkimusvaatimusten ja -menettelyjen noudattamiseen
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset ja miehet eivät käytä tehokasta ehkäisyä tutkimushoidon aikana
- Naiset, jotka imettävät
- Potilaat, joilla on riski saada SOD1- tai VCP-mutaatio tai joiden tiedetään kantavan niitä
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Monepantel-hoitovarsi
Monepantel-tabletteja annetaan tämän haaran osallistujille päivittäin 28 päivän ajan.
Annosta nostetaan jokaisen 28 päivän jakson lopussa muokatun Fibonacci-sekvenssin mukaisesti turvallisuusjohtamiskomitean suositusten perusteella.
|
Monepantelia annetaan ALS/MND-potilaille valkoisena soikeana tablettina, joka otetaan kerran päivässä aterioiden jälkeen.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaiheen 2 annoksen määritys
Aikaikkuna: Vähintään 4 viikkoa
|
Vaiheen 2 suositeltu annos määräytyy osallistujien lukumäärän mukaan kullakin annostasolla, joka kirjaa annosta rajoittavia toksisuuksia
|
Vähintään 4 viikkoa
|
|
Monepantelin veriplasman farmakokinetiikka
Aikaikkuna: 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 ja 24 tuntia ja 2, 8, 15, 22 ja 29 päivää annostuksen jälkeen
|
Kuvaile monepanteelin veriplasman pitoisuuksia sen jälkeen, kun sitä on annettu henkilöille, joilla on ALS/MND
|
0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 ja 24 tuntia ja 2, 8, 15, 22 ja 29 päivää annostuksen jälkeen
|
|
Monepantelisulfonin veriplasman farmakokinetiikka
Aikaikkuna: 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 ja 24 tuntia ja 2, 8, 15, 22 ja 29 päivää annostuksen jälkeen
|
Kuvaile monepanteelin päämetaboliitin monepantelisulfonin pitoisuudet plasmassa monepanteelin antamisen jälkeen henkilöille, joilla on ALS/MND
|
0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 ja 24 tuntia ja 2, 8, 15, 22 ja 29 päivää annostuksen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyvät muutokset perifeerisen veren mononukleaaristen solujen fosforyloituneen ribosomaalisen proteiinin S6 kinaasi B1 (RPS6KB1) tasoissa (farmakodynamiikka)
Aikaikkuna: Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
Muutokset RPS6KB1:n fosforylaatiotasoissa auttavat määrittämään, vaikuttaako rapamysiinin (mTOR) reittiin ehdotettu kohdistettu nisäkäskohde oikein (valostimuloidut luminesenssiyksiköt)
|
Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
|
Hoitoon liittyvät muutokset perifeerisen veren mononukleaaristen solujen fosforyloitujen eukaryoottisten aloitustekijän 4 E:n sitovan proteiinin 1 (EIF4EBP1) tasoissa (farmakodynamiikka)
Aikaikkuna: Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
Muutokset EIF4EBP1-fosforylaatiotasoissa auttavat määrittämään, vaikuttaako rapamysiinin (mTOR) reittiin ehdotettu kohdistettu nisäkäskohde oikein (valostimuloidut luminesenssiyksiköt)
|
Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
|
Hoitoon liittyvät muutokset lähtötilanteesta ALS Functional Rating Scale -asteikolla (ALSFRS) viikolla 4
Aikaikkuna: Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
ALS Functional Rating Scale (ALSFRS) on validoitu arviointiväline, jolla seurataan vamman etenemistä potilailla, joilla on amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS).
Mittauksiin kuuluvat: (1) puhe (2) syljeneritys (3) nieleminen (4) käsiala (5) ruoan leikkaaminen ja käsittelyvälineiden leikkaaminen (gastrostomialla tai ilman) (6) pukeutuminen ja hygienia (7) kääntyminen sängyssä ja vuodevaatteiden säätäminen ( 8) kävely (9) portaiden kiipeäminen ja (10) hengitys.
Mahdolliset pisteet vaihtelevat 0:sta (normaali toiminta) 4:ään (vakava toiminnan menetys).
Muutos = (viikon 4 pisteet - peruspisteet)
|
Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
|
Hoitoon liittyvät muutokset lähtötilanteesta Edinburghin kognitiivisessa ja käyttäytymismäisessä amyotrofisessa lateraaliskleroosinäytössä (ECAS) viikolla 4
Aikaikkuna: Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
ECAS-kognitiivinen näyttö on validoitu näyttö, jossa on 16 kohdetta, jotka on järjestetty kahteen ala-asteikkoon.
ALS-spesifinen alaskaala hyödyntää kielen, verbaalisen sujuvuuden sekä toimeenpano- ja sosiaalisten toimintojen kognitiivisia alueita.
Ei-ALS-spesifinen alaasteikko arvioi erityisesti muistia ja visuospatiaalista toimintaa.
ECAS-kognitiivisen näytön ala-asteikot vaihtelevat vastaavasti välillä 0-100 ja 0-36.
Alhaiset pisteet osoittavat suurempaa alijäämää.
Muutos = (viikon 4 pisteet - peruspisteet)
|
Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
|
Hoitoon liittyvät muutokset lähtötilanteesta hitaassa vitaalikapasiteetissa (SVC)
Aikaikkuna: Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
SVC:n lasku osoittaisi hengitystoiminnan heikkenemistä ja on tärkeä indikaattori kliinisestä etenemisestä (L/s)
|
Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
|
Hoitoon liittyvät muutokset virtsan p75-tasoissa
Aikaikkuna: Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
Virtsan p75-taso heijastaa hermovaurioita, ja siksi kohonneet tasot toimisivat taudin etenemisen välimiehenä (ng/mg kreatiniinia)
|
Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
|
Hoitoon liittyvät muutokset 3 Teslan magneettikuvauksessa (MRI)
Aikaikkuna: Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
MRI on menetelmä, jolla tutkitaan ja suljetaan pois tiloja, jotka saattavat jäljitellä motoristen hermosolujen toimintahäiriöitä (Tesla)
|
Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
|
Hoitoon liittyvät muutokset seerumin neurofilamentin kevytketjun (NfL) tasoissa
Aikaikkuna: Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
Seerumin NfL-ketjutasot korreloivat taudin etenemisen kanssa, joten vakaat NfL-tasot korreloivat stabiilin taudin kanssa (pg/ml)
|
Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
|
Hoitoon liittyvät muutokset selkäydinnesteen (CSF) NfL-ketjun tasoissa
Aikaikkuna: Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
CSF:n NfL-ketjun tasot korreloivat taudin etenemisen kanssa.
Tasot MND:tä sairastavilla yksilöillä ovat 5-10 kertaa korkeammat kuin terveillä yksilöillä (pg/ml)
|
Maahantulosta kotiutukseen, enintään 6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Susan Mathers, MB ChB, MRCP(UK), FRACP, Calvary Health Care Bethlehem
- Päätutkija: Dominic Rowe, PhD, FRACP, AM, Macquarie University, Sydney
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- MON-2021-001
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .