Een studie van Monepantel bij personen met motorneuronziekte
Een fase I-onderzoek naar verdraagbaarheid, veiligheid, farmacokinetiek en voorlopige werkzaamheid van oraal monepantel bij personen met motorneuronziekte
Amyotrofische laterale sclerose/motorneuronziekte (ALS/MND) is een zeldzame en altijd fatale neurologische ziekte. ALS/MND legt een verschrikkelijk hoge belasting op patiënten, familie en verzorgers, en draagt een grote sociaaleconomische last met zich mee. De huidige beste behandelingsopties zijn duur en proberen de ziekteprogressie onder controle te houden en de symptomen te beheersen zonder genezing. Er zijn betere behandelingen nodig.
Monepantel is een bekend diergeneesmiddel dat in 39 landen is geregistreerd als veewormicide. De industriële medewerker, PharmAust Ltd, heeft ontdekt dat monepantel off-target-activiteit vertoont en een cellulair signaleringssysteem remt dat wordt gecontroleerd door het zoogdierdoel van rapamycine (mTOR). Dit stopt de groei van kanker en vermindert de eiwitophoping in zieke cellen. PharmAust heeft monepantel al getest bij mensen en honden in respectievelijk Fase I en II klinische proeven tegen kanker in Australië. Gegevens uit deze onderzoeken tonen aan dat de behandeling met monepantel gepaard gaat met een uitzonderlijk hoog veiligheidsprofiel, remming van mTOR-signalering en antikankeractiviteit.
Abnormale eiwitophoping in motorneuronen van de hersenen associeert met de oorzaak van ALS/MND. Remming van de mTOR-signaleringsroute vertraagt de ziekteprogressie in bepaalde preklinische modellen van ALS/MND en er wordt gesuggereerd dat het voor synergie zorgt met het standaardmedicijn voor ALS/MND, riluzole. Een alternatieve mTOR-remmer, rapamycine, is momenteel het onderwerp van een ALS/MND klinische studie bij mensen die de beheersing van ziekteprogressie onderzoeken. Monepantel heeft een andere structuur dan rapamycine en een schijnbaar beter veiligheidsprofiel.
De hypothese van deze Fase I klinische studie is dat de toediening van monepantel aan personen die leven met ALS/MND op een veilige manier de eiwitophoping in motorneuronen die verband houdt met de ziekte vermindert en therapeutisch voordeel oplevert. Om deze hypothese te testen, zullen de veiligheid en verdraagbaarheid van orale monepantel-toediening en markers van werkzaamheid worden getest bij personen die leven met ALS/MND in een fase I/II klinische studie met toenemende doses. Om het risico te beperken, komen alleen patiënten met sporadische en bepaalde bekende familiale vormen van ALS in aanmerking. Om het risico verder te verminderen, zal de startdosis van monepantel vijfvoudig worden verlaagd in vergelijking met de dosis die al wordt gebruikt bij menselijke kankerpatiënten en waarvan al is aangetoond dat deze veilig en effectief is als mTOR-remmer. Afhankelijk van de incrementele resultaten kunnen vervolgens drie hogere doses worden getest, elk gedurende minimaal 28 dagen met een duur bij de optimale dosis van ten minste zes maanden.
Studie Overzicht
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
New South Wales
-
Sydney, New South Wales, Australië, 2109
- Macquarie University
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Australië, 3195
- Calvary Health Care Bethlehem
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Ondertekende geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan de start van studiespecifieke procedures en behandelingen
- Familiale of sporadische ALS/MND gediagnosticeerd als klinisch mogelijk, waarschijnlijk of definitief volgens de consensusaanbevelingen van Awaji-shima
- Zittende langzame vitale capaciteit (SVC) ≥ 3L bij mannen en ≥ 2,5L bij vrouwen bij screening
- Minstens 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek geen riluzol of een stabiele dosis riluzol gebruiken. Tijdens de studie mogen proefpersonen tijdens de studie niet beginnen met het innemen van riluzol
- De patiënt heeft een bekwame verzorger die de patiënt bij de studie kan ondersteunen, inclusief assistentie bij de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
Adequate beenmergreserve, nier- en leverfunctie:
- absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL;
- aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/µL;
- hemoglobine ≥ 9 g/dl;
- creatinineklaring ≥ 60 ml/min (formule Cockroft & Gault);
- alanineaminotransferase ALT, SGPT) en/of aspartaataminotransferase (AST, SGOT)
- ≤ 2 x bovengrens van normaal (ULN);
- totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN;
- serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
- Vrouwen en mannen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de studiebehandeling en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening
Uitsluitingscriteria:
- Onvermogen om orale medicatie in te slikken of aanwezigheid van een gastro-intestinale stoornis (bijv. malabsorptie) die geacht wordt de intestinale absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel in gevaar te brengen
- Afhankelijkheid van mechanische beademing (invasief of niet-invasief, inclusief Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) of Bi-level Positive Airway Pressure (BiPAP) gedurende een deel van de dag of nacht voorafgaand aan het screeningsbezoek. Afhankelijkheid van mechanische beademing wordt gedefinieerd als niet plat kunnen liggen (rugligging) zonder beademing, niet kunnen slapen zonder beademing of gebruik overdag
- Blootstelling aan een ander onderzoeksmiddel binnen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
- Actieve gastro-intestinale ziekte binnen 30 dagen na het screeningsbezoek. Gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ) wordt niet beschouwd als actieve gastro-intestinale ziekte en is niet exclusief
- Bekende immuuncompromitterende ziekte of behandeling
Aanwezigheid van een van de volgende klinische aandoeningen:
- drugsmisbruik of alcoholisme;
- onstabiele hart-, long-, nier-, lever-, endocriene of hematologische ziekte;
- actieve infectieziekte;
- AIDS of AIDS-gerelateerd complex;
- diagnose maligniteit binnen 2 jaar na screening (adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van huid of niet-invasieve blaaskanker of carcinoma in situ van blaas, borst of baarmoederhals zijn toegestaan;
- onstabiele psychiatrische ziekte gedefinieerd als psychose of onbehandelde ernstige depressie binnen 90 dagen na het screeningsbezoek;
- andere neuromusculaire ziekte dan ALS/MND
- Dementie die van invloed kan zijn op uitkomstmaten of begrip van de patiënt en/of naleving van onderzoeksvereisten en -procedures
- Vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de studiebehandeling
- Vrouwen die borstvoeding geven
- Patiënten die risico lopen op of bekend zijn met een SOD1-mutatie of VCP-mutatie
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Monepantel behandelarm
Monepantel-tabletten zullen gedurende 28 dagen dagelijks aan deelnemers in deze arm worden toegediend.
Dosisescalatie vindt plaats aan het einde van elke periode van 28 dagen volgens een gewijzigde Fibonacci-reeks op basis van aanbevelingen van het veiligheidsbeheercomité
|
Monepantel wordt aan personen met ALS/MND verstrekt als een witte ovale tablet die eenmaal daags na de maaltijd moet worden toegediend.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bepaling van fase 2-dosis
Tijdsspanne: Minimaal 4 weken
|
Een aanbevolen fase 2-dosis zal worden bepaald door het aantal deelnemers op elk dosisniveau waarbij dosisbeperkende toxiciteit wordt geregistreerd
|
Minimaal 4 weken
|
|
Farmacokinetiek van bloedplasma van Monepantel
Tijdsspanne: 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 en 24 uur en 2, 8, 15, 22 en 29 dagen na dosering
|
Karakteriseren monepantel bloedplasmaspiegels na toediening aan personen die leven met ALS/MND
|
0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 en 24 uur en 2, 8, 15, 22 en 29 dagen na dosering
|
|
Bloedplasma Farmacokinetiek van Monepantel Sulfon
Tijdsspanne: 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 en 24 uur en 2, 8, 15, 22 en 29 dagen na dosering
|
Karakteriseren van monepantel's belangrijkste metaboliet monepantel sulfon bloedplasmaspiegels na toediening van monepantel aan personen die leven met ALS/MND
|
0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 en 24 uur en 2, 8, 15, 22 en 29 dagen na dosering
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aan de behandeling gerelateerde veranderingen in de niveaus van gefosforyleerd ribosomaal eiwit S6-kinase B1 (RPS6KB1) van mononucleaire cellen in perifeer bloed (farmacodynamiek)
Tijdsspanne: Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
Veranderingen RPS6KB1-fosforyleringsniveaus zullen helpen bij het bepalen of het voorgestelde gerichte zoogdierdoel van rapamycine (mTOR) -route correct wordt beïnvloed (fotogestimuleerde luminescentie-eenheden)
|
Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
|
Aan de behandeling gerelateerde veranderingen in niveaus van gefosforyleerd eukaryotisch initiatiefactor 4 E-bindend eiwit 1 (EIF4EBP1) in perifeer bloed mononucleaire cellen (farmacodynamiek)
Tijdsspanne: Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
Veranderingen EIF4EBP1-fosforyleringsniveaus zullen helpen bij het bepalen of het voorgestelde gerichte zoogdierdoel van de rapamycine (mTOR) -route correct wordt beïnvloed (fotogestimuleerde luminescentie-eenheden)
|
Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
|
Behandelingsgerelateerde veranderingen ten opzichte van baseline op de ALS Functional Rating Scale (ALSFRS) in week 4
Tijdsspanne: Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
De ALS Functional Rating Scale (ALSFRS) is een gevalideerd beoordelingsinstrument voor het monitoren van de progressie van invaliditeit bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS).
Metingen omvatten: (1) spraak (2) speekselafscheiding (3) slikken (4) handschrift (5) voedsel snijden en gebruiksvoorwerpen hanteren (met of zonder gastrostomie) (6) aankleden en hygiëne (7) omdraaien in bed en beddengoed aanpassen ( 8) lopen (9) traplopen en (10) ademen.
Mogelijke scores variëren van 0 (normaal functioneren) tot 4 (ernstig functieverlies).
Verandering = (Week 4 score - Basisscore)
|
Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
|
Behandelingsgerelateerde veranderingen ten opzichte van baseline in Edinburgh Cognitive and Behavioral Amyotrophic Lateral Sclerosis Screen (ECAS) in week 4
Tijdsspanne: Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
Het ECAS-cognitieve scherm is een gevalideerd scherm dat bestaat uit 16 items, georganiseerd in twee subschalen.
Een ALS-specifieke subschaal maakt gebruik van de cognitieve domeinen van taal, verbale vloeiendheid en uitvoerende en sociale functies.
Een niet-ALS-specifieke subschaal beoordeelt specifiek het geheugen en de visueel-ruimtelijke functie.
De subschalen van het ECAS-cognitieve scherm lopen respectievelijk van 0 tot 100 en van 0 tot 36.
Lage scores duiden op een groter tekort.
Verandering = (Week 4 score - Basisscore)
|
Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
|
Aan de behandeling gerelateerde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in trage vitale capaciteit (SVC)
Tijdsspanne: Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
Een afname van SVC zou wijzen op een afname van de ademhalingsfunctie en is een belangrijke indicator van eventuele klinische progressie (l/s)
|
Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
|
Aan de behandeling gerelateerde veranderingen in p75-spiegels in de urine
Tijdsspanne: Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
Urine-p75-niveau weerspiegelt zenuwbeschadiging en daarom zouden verhoogde niveaus fungeren als een proxy voor ziekteprogressie (ng / mg creatinine)
|
Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
|
Behandelingsgerelateerde veranderingen in 3 Tesla magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)
Tijdsspanne: Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
MRI is een methode die wordt gebruikt om aandoeningen te onderzoeken en uit te sluiten die motorneurondisfunctie kunnen nabootsen (Tesla)
|
Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
|
Aan de behandeling gerelateerde veranderingen in serum neurofilament light (NfL) ketenniveaus
Tijdsspanne: Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
Serum NfL-ketenniveaus correleren met ziekteprogressie, dus stabiele NfL-niveaus zouden correleren met stabiele ziekte (pg/ml)
|
Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
|
Aan de behandeling gerelateerde veranderingen in NfL-ketenniveaus van centraal ruggenmergvocht (CSF).
Tijdsspanne: Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
CSF NfL-ketenniveaus correleren met ziekteprogressie.
Niveaus bij personen met MND zijn 5 tot 10 maal hoger dan die van gezonde personen (pg/ml)
|
Van opname tot ontslag, tot 6 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Susan Mathers, MB ChB, MRCP(UK), FRACP, Calvary Health Care Bethlehem
- Hoofdonderzoeker: Dominic Rowe, PhD, FRACP, AM, Macquarie University, Sydney
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- MON-2021-001
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .