Badanie monepantelu u osób z chorobą neuronu ruchowego
Faza I badania tolerancji, bezpieczeństwa, farmakokinetyki i wstępnej skuteczności doustnego monepantelu u osób z chorobą neuronu ruchowego
Stwardnienie zanikowe boczne/choroba neuronu ruchowego (ALS/MND) jest rzadką i zawsze śmiertelną chorobą neurologiczną. ALS/MND jest niezwykle dużym obciążeniem dla pacjentów, ich rodzin i opiekunów, a także stanowi duże obciążenie społeczno-ekonomiczne. Obecne najlepsze opcje leczenia są drogie i próbują kontrolować postęp choroby i radzić sobie z objawami, nie oferując lekarstwa. Potrzebne są lepsze metody leczenia.
Monepantel jest znanym lekiem weterynaryjnym, zarejestrowanym jako środek robakobójczy dla bydła w 39 krajach. Współpracownik branży, PharmAust Ltd, odkrył, że monepantel wykazuje aktywność poza celem, hamując system sygnalizacji komórkowej kontrolowany przez ssaczy cel rapamycyny (mTOR). To zatrzymuje wzrost raka i zmniejsza gromadzenie się białka w chorych komórkach. Firma PharmAust przetestowała już monepantel na ludziach i psach domowych odpowiednio w badaniach klinicznych I i II fazy przeciwnowotworowych w Australii. Dane z tych badań pokazują, że leczenie monepantelem wiąże się z wyjątkowo wysokim profilem bezpieczeństwa, hamowaniem sygnalizacji mTOR i aktywnością przeciwnowotworową.
Nieprawidłowe nagromadzenie białka w neuronach ruchowych mózgu wiąże się z przyczyną ALS/MND. Zahamowanie szlaku sygnałowego mTOR spowalnia postęp choroby w niektórych przedklinicznych modelach ALS/MND i sugeruje się, że zapewnia synergię z lekiem standardowym w leczeniu ALS/MND, riluzolem. Alternatywny inhibitor mTOR, rapamycyna, jest obecnie przedmiotem badania klinicznego ALS/MND u ludzi, mającego na celu kontrolę postępu choroby. Monepantel ma inną budowę niż rapamycyna i pozornie lepszy profil bezpieczeństwa.
Ta hipoteza badania klinicznego fazy I zakłada, że podawanie monepantelu osobom żyjącym z ALS/MND bezpiecznie zmniejszy gromadzenie się białka związanego z chorobą w neuronach ruchowych i zapewni korzyści terapeutyczne. Aby przetestować tę hipotezę, bezpieczeństwo i tolerancja doustnego podawania monepantelu oraz markery skuteczności zostaną przetestowane u osób żyjących z ALS/MND w badaniu klinicznym fazy I/II zwiększającej dawkę. Aby ograniczyć ryzyko, kwalifikują się tylko pacjenci ze sporadycznymi i pewnymi znanymi rodzinnymi typami ALS. Aby jeszcze bardziej ograniczyć ryzyko, dawka początkowa monepantelu zostanie zmniejszona obliczona pięciokrotnie w porównaniu do dawki stosowanej już u pacjentów z rakiem i już wykazano, że jest bezpieczna i skuteczna jako inhibitor mTOR. W zależności od przyrostowych wyników można następnie przetestować trzy wyższe dawki, każda przez co najmniej 28 dni z czasem trwania przy optymalnej dawce co najmniej sześć miesięcy.
Przegląd badań
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
New South Wales
-
Sydney, New South Wales, Australia, 2109
- Macquarie University
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Australia, 3195
- Calvary Health Care Bethlehem
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Podpisana świadoma zgoda uzyskana przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur i leczenia związanych z badaniem
- Rodzinny lub sporadyczny ALS/MND zdiagnozowany jako klinicznie możliwy, prawdopodobny lub określony zgodnie z zaleceniami konsensusu Awaji-shima
- Wolna pojemność życiowa (SVC) w pozycji siedzącej ≥ 3 l u mężczyzn i ≥ 2,5 l u kobiet podczas badania przesiewowego
- Nieprzyjmowanie riluzolu lub stabilna dawka riluzolu przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą przesiewową. Podczas badania uczestnikom nie wolno rozpoczynać przyjmowania riluzolu w trakcie badania
- Pacjent ma kompetentnego opiekuna, który może wspierać zaangażowanie pacjenta w badanie, w tym asystować przy podawaniu badanego leku
Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego, czynność nerek i wątroby:
- bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µl;
- liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl;
- hemoglobina ≥ 9 g/dl;
- klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (wzór Cockrofta i Gaulta);
- aminotransferaza alaninowa ALT, SGPT) i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AST, SGOT)
- ≤ 2 x górna granica normy (GGN);
- bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN;
- albumina surowicy ≥ 2,8 g/dl
- Kobiety i mężczyźni mający partnerów mogących zajść w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas badania, a kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego
Kryteria wyłączenia:
- Niezdolność do połykania leków doustnych lub obecność zaburzeń żołądkowo-jelitowych (np. złego wchłaniania) uznanych za zagrażające jelitowemu wchłanianiu badanego leku
- Uzależnienie od wentylacji mechanicznej (inwazyjnej lub nieinwazyjnej, w tym ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP) lub dwupoziomowego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (BiPAP) przez dowolną część dnia lub nocy przed wizytą przesiewową. Uzależnienie od wentylacji mechanicznej definiuje się jako niezdolność do leżenia bez niej, niemożność spania bez niej lub korzystanie z niej w ciągu dnia
- Ekspozycja na jakikolwiek inny czynnik badawczy w ciągu 3 miesięcy przed wizytą przesiewową
- Aktywna choroba przewodu pokarmowego w ciągu 30 dni od wizyty przesiewowej. Choroba refluksowa przełyku (GERD) nie jest uważana za czynną chorobę przewodu pokarmowego i nie jest chorobą wykluczającą
- Znana choroba lub leczenie upośledzające odporność
Obecność któregokolwiek z następujących stanów klinicznych:
- nadużywanie narkotyków lub alkoholizm;
- niestabilna choroba serca, płuc, nerek, wątroby, endokrynologiczna lub hematologiczna;
- aktywna choroba zakaźna;
- AIDS lub kompleks związany z AIDS;
- rozpoznanie nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat od skriningu (dopuszcza się odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego lub raka in situ pęcherza moczowego, piersi lub szyjki macicy;
- niestabilna choroba psychiczna zdefiniowana jako psychoza lub nieleczona duża depresja w ciągu 90 dni od wizyty przesiewowej;
- choroba nerwowo-mięśniowa inna niż ALS/MND
- Demencja, która może mieć wpływ na pomiary wyników lub zrozumienie przez pacjenta i/lub zgodność z wymaganiami i procedurami badania
- Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym niestosujący skutecznej antykoncepcji podczas leczenia badanym lekiem
- Kobiety karmiące piersią
- Pacjenci zagrożeni lub znani jako nosiciele mutacji SOD1 lub mutacji VCP
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Ramię leczenia Monepantelem
Tabletki Monepantelu będą podawane uczestnikom tej grupy codziennie przez 28 dni.
Eskalacja dawki będzie następować pod koniec każdego 28-dniowego okresu zgodnie ze zmodyfikowaną sekwencją Fibonacciego opartą na zaleceniach komitetu ds. zarządzania bezpieczeństwem
|
Monepantel jest podawany osobom cierpiącym na ALS/MND w postaci białej owalnej tabletki, którą należy podawać raz dziennie po posiłku
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Określenie dawki fazy 2
Ramy czasowe: Co najmniej 4 tygodnie
|
Zalecana dawka fazy 2 zostanie określona na podstawie liczby uczestników na każdym poziomie dawki, rejestrując toksyczność ograniczającą dawkę
|
Co najmniej 4 tygodnie
|
|
Farmakokinetyka monepantelu w osoczu krwi
Ramy czasowe: 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 i 24 godziny oraz 2, 8, 15, 22 i 29 dni po podaniu
|
Scharakteryzuj poziomy monepantelu w osoczu krwi po podaniu go osobom żyjącym z ALS/MND
|
0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 i 24 godziny oraz 2, 8, 15, 22 i 29 dni po podaniu
|
|
Farmakokinetyka sulfonu monepantelu w osoczu krwi
Ramy czasowe: 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 i 24 godziny oraz 2, 8, 15, 22 i 29 dni po podaniu
|
Scharakteryzuj poziomy sulfonu monepantelu w osoczu krwi głównego metabolitu monepantelu po podaniu monepantelu osobom żyjącym z ALS/MND
|
0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 i 24 godziny oraz 2, 8, 15, 22 i 29 dni po podaniu
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Związane z leczeniem zmiany poziomu fosforylowanych rybosomalnych białek kinazy S6 w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej B1 (RPS6KB1) (farmakodynamika)
Ramy czasowe: Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
Zmiany poziomów fosforylacji RPS6KB1 pomogą w określeniu, czy proponowany docelowy szlak rapamycyny u ssaków (mTOR) jest prawidłowo narażony (fotostymulowane jednostki luminescencji)
|
Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
|
Związane z leczeniem zmiany stężenia fosforylowanego eukariotycznego czynnika inicjacji 4 jednojądrzastych komórek krwi obwodowej E wiążącego białko 1 (EIF4EBP1) (farmakodynamika)
Ramy czasowe: Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
Zmiany poziomów fosforylacji EIF4EBP1 pomogą w określeniu, czy proponowany docelowy szlak rapamycyny u ssaków (mTOR) jest prawidłowo narażony (fotostymulowane jednostki luminescencji)
|
Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
|
Zmiany związane z leczeniem w stosunku do wartości wyjściowej w skali oceny czynnościowej ALS (ALSFRS) w tygodniu 4
Ramy czasowe: Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
Skala oceny funkcjonalnej ALS (ALSFRS) jest zwalidowanym narzędziem oceny do monitorowania postępu niepełnosprawności u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS).
Pomiary obejmują: (1) mowę (2) wydzielanie śliny (3) połykanie (4) pismo odręczne (5) krojenie jedzenia i posługiwanie się naczyniami (z gastrostomią lub bez) (6) ubieranie się i higienę (7) obracanie się w łóżku i poprawianie pościeli ( 8) chodzenie (9) wchodzenie po schodach i (10) oddychanie.
Możliwe wyniki mieszczą się w zakresie od 0 (normalna funkcja) do 4 (poważna utrata funkcji).
Zmiana = (wynik w 4. tygodniu – wynik w punkcie wyjściowym)
|
Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
|
Zmiany związane z leczeniem w porównaniu z wartością wyjściową badania przesiewowego badania poznawczego i behawioralnego stwardnienia zanikowego bocznego w Edynburgu (ECAS) w 4. tygodniu
Ramy czasowe: Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
Ekran poznawczy ECAS to zweryfikowany ekran składający się z 16 pozycji podzielonych na dwie podskale.
Specyficzna dla ALS podskala odnosi się do domen poznawczych języka, płynności werbalnej oraz funkcji wykonawczych i społecznych.
Podskala niespecyficzna dla ALS w szczególności ocenia pamięć i funkcje wzrokowo-przestrzenne.
Podskale testu poznawczego ECAS mieszczą się odpowiednio w zakresie od 0 do 100 i od 0 do 36.
Niskie wyniki wskazują na większy deficyt.
Zmiana = (wynik w 4. tygodniu – wynik w punkcie wyjściowym)
|
Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
|
Zmiany związane z leczeniem w stosunku do stanu wyjściowego w zakresie wolnej pojemności życiowej (SVC)
Ramy czasowe: Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
Spadek SVC wskazywałby na pogorszenie czynności oddechowej i jest ważnym wskaźnikiem każdego postępu klinicznego (l/s)
|
Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
|
Zmiany związane z leczeniem w poziomach p75 w moczu
Ramy czasowe: Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
Poziom p75 w moczu odzwierciedla uszkodzenie nerwów, a zatem podwyższone poziomy będą działać jako wskaźnik postępu choroby (ng/mg kreatyniny)
|
Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
|
Zmiany związane z leczeniem w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) o energii 3 tesli
Ramy czasowe: Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
MRI to metoda stosowana do badania i wykluczania stanów, które mogą naśladować dysfunkcję neuronu ruchowego (Tesla)
|
Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
|
Związane z leczeniem zmiany poziomów łańcuchów lekkich neurofilamentów (NfL) w surowicy
Ramy czasowe: Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
Poziomy łańcuchów NfL w surowicy korelują z postępem choroby, więc stabilne poziomy NfL korelują ze stabilizacją choroby (pg/ml)
|
Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
|
Zmiany związane z leczeniem w poziomach łańcucha NfL w centralnym płynie rdzeniowym (CSF).
Ramy czasowe: Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
Poziomy łańcucha CSF NfL korelują z postępem choroby.
Poziomy u osób z MND są od 5 do 10 razy wyższe niż u osób zdrowych (pg/ml)
|
Od przyjęcia do wypisu do 6 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Susan Mathers, MB ChB, MRCP(UK), FRACP, Calvary Health Care Bethlehem
- Główny śledczy: Dominic Rowe, PhD, FRACP, AM, Macquarie University, Sydney
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- MON-2021-001
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .